【原】【综述】进袭性脑膜瘤的识别和管理

《Frontiers in Oncology》杂志2022年3月 23日在线发表美国Washington University School of Medicine的Bhuvic Patel , Rupen Desai , Sangami Pugazenthi,等撰写的综述《进袭性脑膜瘤的识别和管理。Identification and Management of Aggressive Meningiomas》（doi: 10.3389/fonc.2022.851758. ）。

脑膜瘤是源于脑膜的常见原发性中枢神经系统肿瘤，治疗通常需要连续监测或手术和/或放疗的联合治疗。虽然脑膜瘤通常被认为是良性病变，但它不仅不能通过手术治疗，而且还表现为进袭性生长和复发。在这种情况下，可能需要辅助放疗和全身治疗以控制肿瘤。

在这篇综述中，我们简要描述了目前WHO脑膜瘤分级标准，并提供对难治性脑膜瘤的示范性病例。我们还总结了常见的分子异常及其与颅内位置和复发率的关系。然后，我们描述了遗传和表观遗传特征如何可能补充甚至取代组织病理学特征，以改进对进袭性病变的识别。最后，我们描述了手术、放疗、正在进行的系统治疗以及精准医学临床试验在复发脑膜瘤治疗中的作用。

脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤，占成人脑肿瘤的35%以上。目前，世界卫生组织(WHO)将脑膜瘤分为三个级别:WHO分级1级(良性，代表大多数脑膜瘤)，WHO分级2级(不典型)和WHO分级3级(恶性)。虽然较低级别的肿瘤被认为是良性的，但这些病变在临床行为上具有进袭性。在一些个体中，尽管采取了包括手术切除、放射治疗和全身治疗等多种模式治疗，但低WHO级别的脑膜瘤仍会复发。长期随访研究表明，25年后的复发率高达47%，但尚不清楚WHO级别在复发中的作用。这使得选择将从辅助治疗中受益的患者具有挑战性。事实上，新出现的数据表明，许多以前未纳入WHO分级方案的因素可以改变甚至属于良性WHO 1级的病变的预后。正如我们将讨论的，最近发布的WHO2021年分级标志着脑膜瘤分级的关键改变，首次将关键基因组改变纳入分级方案。

在这篇综述中，我们强调了脑膜瘤的组织学分级和临床病程之间的不一致性，尤其是具有进袭性的病变。首先，我们描述呈现不同WHO分级但一致具有进袭性临床过程的脑膜瘤的说明案例。然后我们总结了最近发现的可能更好地预测脑膜瘤进袭性的组织病理学和基因组特征。最后，我们描述了目前的手术、放疗和靶向药物可用于治疗进袭性、复发性脑膜瘤。

病例举例

虽然大多数脑膜瘤表现为良性的临床过程，对手术或放疗的治疗有良好的反应，但具有挑战性的病例并不罕见。很少开发出循证治疗算法用于治疗难治性脑膜瘤（Few evidence-based treatment algorithms have been developed to address treatment-resistant meningiomas），部分原因是缺乏手术切除和放疗等传统治疗方法的替代方案。在本章节中，我们将介绍三种脑膜瘤的临床过程和治疗方法，这三种脑膜瘤表现出难治性的具有挑战性病变（exemplify challenging lesions recalcitrant to treatment ），并与基于2016年WHO分类方案的预期临床过程相偏离(deviate from their expected clinical course based on the 2016 WHO classification scheme)。

WHO1级到WHO2级

40岁女性，因左眼视力模糊，发现左侧额部肿块，肿块位于蝶翼上方，患者接受Simpson II级切除术，诊断为WHO 1级脑膜瘤，Ki-67指数低，未侵袭脑部。在一年内，患者的脑膜瘤复发，磁共振成像(MRI)显示生长。在她第二次手术切除中,发现病变累及眶顶附近的颅底骨(involved bone of the skull base near the orbital apex ),眶顶被切除（roof was removed）(Simpson1级)。尽管有积极的疗程,组织病理学分析再一次证明为1级脑膜瘤,伴侵袭骨质，病人接受辅助分割放射治疗切除术后的瘤床。

患者无症状14年，之后出现视力恶化、复视伴一过性左眼偏斜和左眼眶疼痛（xperiencing worsening visual acuity, double vision with transient left eye deviation, and pain in her left orbit. ）。MRI显示肿瘤直径2.5 cm复发，侵袭左眶尖并包裹视神经。在接受伽玛刀立体定向放射外科治疗(SRS)作为挽救性治疗(50%等剂量线15Gy)之前，两周的强的松疗程几乎没有改善（experienced little improvement with a two-week course of prednisone），她的症状进展为左眼视力丧失和眼球突出（her symptoms progressed to left eye visual loss and proptosis over the course of a month）。

MRI序列上肿瘤最初变小，但两年后患者出现鼻衄和鼻窦充血（epistaxis and sinonasal congestion），肿瘤侵袭蝶窦、翼腭窝和咀嚼间隙（invasion of the sphenoid sinus, pterygopalatine fossa, and masticator space）。她接受了肿瘤栓塞，然后通过扩大的内镜鼻内入路进行次全切除，现在的组织病理学分析与WHO分级2级脑膜瘤一致，具有横纹肌样特征和NF2突变(之前切除时没有基因组测序)。术后3个月，残余肿瘤体积增大，6个月时肿瘤充满眼眶，最大直径从1.8 cm增加到4.5 cm。尽管进行了根治性切除术，包括额颞部开颅术、眼眶内容摘除术和桡骨前臂游离皮瓣术，但患者仍有多灶性肿瘤复发，在6个月的疗程中，患者接受了两次SRS，并进行了额外的手术以减瘤和缓解症状(Despite radical resection including a frontotemporal craniotomy, orbital exenteration and radial forearm free flap, the patient had multifocal tumor recurrence and over the course of 6 months underwent SRS twice and additional surgery for debulking and symptom relief. ）。她开始接受奥曲肽、派姆单抗和依维莫司（ octreotide, pembrolizumab, and everolimus ）治疗，但由于皮疹、鹅口疮和便秘（due to skin rashes, thrush, and constipation），无法耐受治疗。最终，患者选择继续在临终关怀中治疗难治性脑膜瘤，随后不久就去世了。

WHO2级

54岁男性，因右眼视力恶化数年，三叉神经分布区疼痛，发现海绵窦、中窝和颞下窝有较大肿块（have a large cavernous sinus, middle fossa, and infratemporal fossa mass. ）。对患者行肿瘤栓塞术、开颅术及次全切除术，病理诊断为WHO 2级脑膜瘤，伴骨质侵袭，低MIB-1指数，无瘤内坏死，未侵袭脑部。对包裹颈动脉的残余肿瘤进行分割放射治疗(54 Gy / 30次分割)。

患者失访4年后出现右侧渐进性听力丧失，肿瘤侵袭右侧外耳道、颅中窝、海绵窦、蝶窦、蝶鞍。患者接受了开颅肿瘤切除术、乳突切开术、颞骨切除术，残留的肿瘤包裹在颈动脉岩状动脉内，被认为是高危而不能切除（he patient underwent a craniotomy for tumor resection with mastoidectomy and temporal bone resection, with residual tumor encasing the petrous carotid artery deemed too high-risk to resect. ）。一年后，发现残余肿瘤已成长累及蝶窦及左眶内壁。对患者行栓塞术和经鼻内和经面联合入路肿瘤减瘤（He underwent embolization and tumor debulking via a combined endonasal and transfacial approach.）。8个月后，患者出现持续性鼻衄，需要接受栓塞，发现肿瘤广泛复发，他再次接受经鼻内镜下减瘤术（ endoscopic endonasal debulking ）。所有切除手术后的病理诊断仍然是WHO 2级脑膜瘤，第二次手术后的测序仅显示NF2突变。

在随后的观察中，患者右眼失明，左眼视力下降。他被认为不适合手术或放疗，因此接受了同情性使用西罗莫司脂化物（compassionate use temsirolimus）治疗。不幸的是，肿瘤没有反应，患者出现了严重的高血糖和湿疹性皮炎（severe hyperglycemia and eczematous dermatitis）的副作用。在最后一次手术两年后，患者出现了严重的鼻部疾病和进食困难。放置胃造瘘管进食，患者接受鼻腔肿瘤姑息性减瘤，然后转入临终关怀，3个月后去世（A gastrostomy tube was placed for feeding and the patient underwent palliative debulking of tumor in his sinonasal cavity before transitioning to hospice care and expiring 3 months later）。

WHO2级到WHO3级

49岁的女性患者，在表现有左侧突眼后被诊断为左侧蝶骨眼眶脑膜瘤(spheno-orbital meningioma)，患者接受了肿瘤栓塞术，随后接受开颅全切除术(Simpson分级I级)和辅助分割放射治疗，剂量为54Gy。她当时的组织病理学诊断为WHO 2级脑膜瘤，有丝分裂活性增加，每10个高倍视野下有8个丝分裂，伴骨质侵袭。经过10年的连续MRI随访，她发现有一个薄区域的肿瘤复发，使用SRS治疗 (20 Gy到50%等剂量线)。

3年后，在每年进行的磁共振(MRI)检查中发现，肿瘤的大小略有增加。起初，对患者进行了连续的密切观察，但一年后，患者出现了突眼，左眼球向下移位，左眼睑功能减弱，肿瘤增大（This was initially managed with continued close serial observation, but one year later the patient presented with proptosis, inferior displacement of the left globe and diminished left eyelid function with increase in tumor size）。手术次全切除，病理诊断仍为WHO 2级脑膜瘤，Ki-67指数为24.8%，基因组测序检测SMO突变。两年后肿瘤增大，患者开始接受奥曲肽和依维莫司治疗。她对奥曲肽耐受良好，但出现粘膜炎、肝酶升高、贫血和高脂血症，需要减少依维莫司的剂量（She tolerated octreotide well but developed mucositis, elevated liver enzymes, anemia, and hyperlipidemia necessitating decreased dosing of everolimus.）。

该治疗持续了2年，直到连续MRI显示肿瘤进展，患者的左眼视力开始下降。她接受质子束治疗[ 5次分割20 Gy相对生物当量(GyRBE)]、新辅助avelumab(6个剂量)和手术切除，包括眼眶内容物完全摘除、近全切肿瘤术和左大腿游离皮瓣颅底重建的医院临床试验[She was enrolled in an institutional clinical trial of proton beam therapy [20 Gy relative biological equivalents (GyRBE) in 5 fractions], neoadjuvant avelumab (6 doses), and surgical resection, including complete orbital exenteration, near total tumor resection, and left thigh free flap for skull base reconstruction]。组织病理学检查符合WHO3级脑膜瘤，多发横纹肌样和乳头状排列，坏死，脑部侵袭，高倍镜视野下有23个有丝分裂。术后一年，对患者进行了连续MRI随访，显示残留病变稳定。

组织病理学和基因遗传学

虽然大多数脑膜瘤很容易通过计算机断层扫描或磁共振成像诊断，但肿瘤组织的组织病理学分析仍然是肿瘤分型和分级的基础。认识到分子特征在脑肿瘤分型中的价值，2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类首次结合分子参数和组织学特征对许多中枢神经系统肿瘤进行分类(In recognition of the value of molecular features in brain tumor subtyping, the 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System for the first time integrated molecular parameters in addition to histological features for classification of many CNS tumors)。遗憾的是，没有分子特征被纳入脑膜瘤的综合诊断，除了将脑部侵袭作为WHO分级2级脑膜瘤的组织学标准外，脑膜瘤分级也没有改变(no molecular features were included for an integrated diagnosis of meningiomas, and, aside from including brain invasion as a histological criterion for WHO grade 2 meningiomas, no changes were made to meningioma grading)。然而，某些组织病理学特征，如坏死，已被发现可以预测更具进袭性的难治性行为，而且越来越多的证据表明，特定的分子特征可能更清楚地描述与临床病程更好相关的脑膜瘤亚型（certain histopathological features, such as necrosis, have been found to predict more aggressive treatment-resistant behavior, and there is a growing body of evidence that specific molecular features may more clearly delineate meningioma subtypes that better correlate with clinical course）。2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类在其最新修订的脑膜瘤分类中整合了这些新数据，并添加了，即使在组织学上缺乏传统间变性特征的情况下，也表明级别更高的分子标志物（with the addition of molecular markers denoting a higher grade even in the absence of traditional anaplastic features on histology ）。

组织病理学

第一个国际公认的脑膜瘤亚型是以Bailey和Cushing基于组织病理学特征为特征的(The first internationally agreed upon subtypes of meningioma were characterized by Bailey and Cushing based on histopathological features)。组织病理学分析仍然是表征脑膜瘤的基础，目前的WHO分级系统仍然保留了15种脑膜瘤亚型。虽然以前的世卫组织修订进一步将9个亚型划分为WHO 1级，3个亚型划分为WHO 2级，3个亚型划分为WHO 3级，但在2021年修订中，肿瘤分级不再与亚型相关联(The first internationally agreed upon subtypes of meningioma were characterized by Bailey and Cushing based on histopathological features)。每一次对世卫组织分类的更新都导致每个级别脑膜瘤的比例发生巨大变化，并改善了世卫组织级别与临床病程之间的相关性。例如，2000年和2007年对世卫组织分类的更新导致被世卫组织分级为2级的脑膜瘤数量从5%增加到20%。随着2016年世卫组织更新将脑部侵袭作为2级脑膜瘤的标准，这一比例约为35%，并且随着世卫组织2021年将脊索样和透明细胞脑膜瘤从分级1级提升到2级，这一比例进一步提高(has increased further with the WHO 2021 classification upgrading chordoid and clear cell meningioma from grade 1 to grade 2)。

最近针对WHO 2级脑膜瘤的研究发现，组织病理学特征在这组肿瘤中确定了一个更具有进袭性的临床亚型，进一步使诊断为2级的肿瘤患者的治疗决策复杂化。2014年，Sun等报道，肿瘤坏死预示接受次全切除术的WHO分级2级脑膜瘤的抗辐射能力。此外，在WHO 2级脑膜瘤中，脑部侵袭与高有丝分裂指数同时发生、以及脑部侵袭与坏死同时发生，均有报道会增加放疗难治性和复发的风险(the co-occurrence of brain invasion and high mitotic index and the co-occurrence of brain invasion and necrosis have both been reported to increase the risk of radiotherapy resistance and recurrence in WHO grade 2 meningiomas)。最终，尽管在将组织病理学特征与临床结果相关联方面有了这些改进，但这些特征仍受观察者之间和抽样偏差的影响，这增加了对预测肿瘤行为和治疗耐药性的更可靠的分子标志物的需求（despite these improvements in correlating histopathological features with clinical outcomes, such features remain subject to high interobserver and sampling bias, increasing the need for more reliable molecular markers that predict tumor behavior and therapy resistance.）。

基因组分析

早在1994年Ruttledge等首次强调位于22q染色体上的NF2基因突变的流行情况时，脑膜瘤基因组景观就已经成为一个重要的研究领域。当时，人们都知道在高达80%的脑膜瘤中有22号染色体杂合性缺失(LOH)存在。对22号染色体为LOH的肿瘤中NF2抑癌基因进行测序发现，大量肿瘤中存在NF2失活突变。在脑膜瘤中，22号染色体缺失的NF2基因很少发生突变，这证实了NF2基因在自发性脑膜瘤中具有抑瘤功能的双重打击假说（corroborating the two-hit hypothesis for the function of the NF2 gene as a tumor suppressor in spontaneous meningiomas.）。

值得注意的是，除了大规模的染色体异常和整体较高的突变负荷外，更高级别的肿瘤往往含有NF2突变。对脑膜瘤中NF2突变的进一步研究也显示，这些突变通常与凸面脑膜瘤而不是前颅底脑膜瘤相关(图1)。Merlin是由NF2编码的蛋白，是间接连接F -肌动蛋白、跨膜受体和细胞内效应蛋白的细胞内支架蛋白，(an intracellular scaffolding protein that indirectly links F-actin, transmembrane receptors and intracellular effectors)。它已被证明是一种通过接触抑制和对在高细胞密度背景下导致Rac1通路的激活来抑制细胞生长的肿瘤抑制因子（function as a tumor suppressor by inhibiting cell growth through contact inhibition and resultant activation of the Rac1 pathway in the setting of high cell density）。因此，Merlin功能的丧失导致接触抑制生长的丧失。NF2突变也导致Hippo、Notch、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活，从而导致细胞增殖增加[ Loss of merlin function therefore results in loss of contact inhibition of growth. NF2 mutation also results in activation of the Hippo, Notch, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT, mammalian target of rapamycin (mTOR), and Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways with resultant increase in cell proliferation ]。如后面所述，对脑膜瘤分子生物学的深入研究已经确定了诸如酪氨酸激酶抑制剂等药理药物的靶点，这些药物随后也会降低PI3K、mTOR和ERK通路的激活(these insights into the molecular biology of meningiomas have identified targets for pharmacological agents such as tyrosine kinase inhibitors that subsequently also decrease activation of the PI3K, mTOR, and ERK pathways.)。

图1.在这篇综述中，脑膜瘤的常见颅内位置与相关的DNA驱动基因突变或染色体丢失相关。位置与从更少(绿色)到更复杂的切除术和管理(红色)的广义尺度相关。未见图示的脑膜瘤部位包括床突、枕骨大孔、海绵窦、鞍上和天幕。

鉴于40%的脑膜瘤中没有NF2突变，最近的研究集中于使用下一代测序技术，促进在大群患者中进行全基因组测序，以确定脑膜瘤肿瘤发生的其他驱动因素。2013年，两项评估脑膜瘤关键遗传特征的开创性研究发表。Clark等对300例WHO 1级和2级脑膜瘤进行测序后，发现了TRAF7(肿瘤坏死因子[TNF]受体相关因子7，tumor necrosis factor [TNF] receptor associated factor 7)、KLF4(Kruppel- like（样）因子4)、AKT1 (v-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1，v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1)和SMO (smoothened)的突变。有趣的是，这些额外的突变确定了三组位置不同但不重叠的肿瘤:发生在凸面和后颅底的具有染色体22 LOH和 NF2基因突变的肿瘤,发生在前颅底中线的具有SMO的突变的肿瘤，以及发生在蝶骨翼和中颅底的具有TRAF7, AKT1和/或KLF4突变的肿瘤[ those with chromosome 22 LOH and NF2 mutations occurring along the convexities and posterior skull base, those with mutations in SMO occurring in the midline anterior skull base, and those with mutations in TRAF7, AKT1, and/or KLF4 occurring in the sphenoid wing and floor of the middle fossa](图1)。对这些非NF2驱动基因突变的识别表明，脑膜瘤的基因组结构比之前假设的更加多样化，导致识别出额外的脑膜瘤驱动基因突变(Identification of these non-NF2 driver mutations revealed that the meningioma genomic landscape was more diverse than previously assumed, leading to the identification of additional meningioma driver mutations)，包括POLR2A、SMARCB1种系变异(包括SMARCE1)、AKT3、PIK3CA、PIK3R1、PRKAR1A、SUFU和BAP1。与此同时，Brastianos等对17个脑膜瘤进行了基因组测序（ genomic sequencing），并对另外48个脑膜瘤进行了靶向测序（targeted sequencing），发现WHO 1级脑膜瘤的基因组破坏率显著低于全身系统性肿瘤或WHO 2级或3级脑膜瘤(WHO grade 1 meningiomas have significantly lower rates of genomic disruptions than either systemic tumors or WHO grade 2 or 3 meningiomas )。在发现集中(In the discovery set)，一些1级脑膜瘤发现染色体1p、7p、14p和19的拷贝数丢失，5号和10号染色体的拷贝数增加，而从较高级别的肿瘤中发现染色体10q和14q的拷贝数丢失。靶向基因分析发现NF2(最常见的突变)、KDM5C、SMO、AKT1、RGPD3和CD300C存在非同义突变。特异性SMO突变是已知的基底细胞癌和促结缔组织成神经管细胞瘤的致癌突变，仅在无NF2改变的脑膜瘤中发现。同样，AKT1突变是先前在乳腺癌、结直肠癌和肺癌中描述过的致癌突变，与脑膜瘤中的NF2或SMO突变相互排斥。在验证队列中，在颅底和更高级别脑膜瘤中观察到AKT1和SMO突变。Clark等和Brastianos等的发现共同为将基因组改变纳入2021年WHO分类奠定了基础。

WHO3级脑膜瘤的基因谱系历来没有很好得到描述。为了解决这个问题，Bi等分析了134例高级别脑膜瘤。在他们对高级别脑膜瘤研究中，大多数肿瘤以NF2突变为特征，很少肿瘤有TRAF7、KLF4、AKT1和SMO突变，这表明高级别脑膜瘤很少有可靶向的基因突变。AKTI/PIK3CA突变与脑膜细胞亚型、NF2突变与成纤维细胞亚型、TRAF7/KLF4突变与分泌亚型也有相关报道。Bi等也发现，高级别病变的特点是拷贝数改变增加，有趣的是，发展为高级别脑膜瘤的低级别病变表现出类似于高级别脑膜瘤的基因组破坏模式，并与激活TERT启动子突变有关（low grade lesions that progressed to high grade meningiomas exhibited patterns of genomic disruption similar to high grade meningiomas and have been associated with activating TERT promoter mutations）。存在TERT启动子的突变进一步与进展和生存差相关（Presence of a TERT promoter mutation is further associated with progression and poor survival）。该观察结果与其他组的结果相结合，表明CDKN2A/B或BAP1突变纯合缺失与积极的临床结局之间存在很强的相关性，导致2021年WHO标准的重大修订。

虽然2021年的分类建议考虑测序，但它对诊断不是必需的。尽管如此，目前的标准现在集成了驱动基因突变，如常规型的NF2、AKT1、SMO和PIK3CA，分泌型的TRAF7和KLF4，透明细胞型的SMARCE1，横纹肌亚型的BAP1(the current criteria now integrates driver mutations such as NF2, AKT1, SMO, and PIK3CA for conventional, TRAF7 and KLF4 for secretory, SMARCE1 for clear cell, and BAP1 for rhabdoid subtypes)。此外，无论组织学分级如何，具有TERT启动子突变或CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤都被归类为3级间变性肿瘤( a meningioma harboring either a TERT promotor mutation or homozygous deletion of CDKN2A/B is classified as a grade 3 anaplastic tumor)。

表达谱和表观基因组分析

 鉴于WHO分级和DNA突变不能最优地预测脑膜瘤的临床行为，最近的研究使用了几种分子分析技术来创建更符合脑膜瘤临床过程的分类方案(表1)。许多研究小组假设染色质结构和基因表达谱主要由DNA甲基化控制，在这方面可能更有用( chromatin structure and gene expression profiles, governed largely by DNA methylation, might be more useful in this regard)。例如，尤其是在2级脑膜瘤中，经免疫组化识别的H3K27三甲基(H3K27me3)缺失已被证实为生存差和复发时间短的标志( the loss of H3K27 trimethyl (H3K27me3) identified by immunohistochemistry has been corroborated as a marker of poor survival and shorter time to recurrence, specifically in Grade 2 meningioma)。

表1.对脑膜瘤分子重分类研究的比较。

（在每个分类方案中，根据无进展生存期日益恶化从左到右对脑膜瘤亚组排序。对每个亚组的遗传突变和染色体缺失进行比较，黑线表示该亚组中占主导地位的突变/缺失，空细胞表示在该亚组中检测的突变/缺失，不存在或显著劣势，N/A表示该研究未检测或未报告突变/缺失。）

2017年，Sahm等对497个所有WHO级别的脑膜瘤和309个组织学上类似脑膜瘤的轴外肿瘤进行了全基因组甲基化分析。无管理的群集（Unsupervised clustering）不仅将脑膜瘤与其他肿瘤分离开来，而且还确定了脑膜瘤的6个临床相关甲基化类别(not only segregated meningiomas from the other tumors but also identified six clinically relevant methylation classes of meningiomas)。三个分类聚在一起，并根据其更良性的临床过程被定义为良性1至3级甲基化类(MC ben-1至MC ben-3)。被定义为中间甲基化类A和中间甲基化类B (MC int-A和MC int-B)的无进展生存期为中间级，而最终甲基化类恶性(MC mal)的无进展生存期明显较差。值得注意的是，虽然WHO 1级脑膜瘤在良性甲基化类别中富集，WHO3级脑膜瘤在恶性甲基化类别中富集，但WHO2级病变通常具有异质性的临床过程，分布在除一个甲基化类别外的所有甲基化类别中。此外，除MC ben-2外，至少30%的甲基化类别中发现了NF2突变。与基因组测序研究结果一致，非NF2和NF2突变几乎相互排斥，非NF2突变在MC ben-2中富集，而NF2突变在这一组中罕见。综合来看，这些发现表明甲基化级别在预测临床行为方面优于WHO级别。特别是在WHO分级2级的肿瘤中，虽然NF2突变状态可能不是临床行为的完全特异性预测因子，但非NF2驱动基因突变可能有助于识别具有更具良性临床过程的脑膜瘤。

2019年，Patel等报告了他们的分类方案，基于对160个脑膜瘤的整体RNA测序和全外显子组测序分析。他们也报告了3个分子亚组，即A型、B型和C型，它们比WHO分级方案更可靠地预测了复发。有趣的是，他们发现，根据WHO的分级标准，在最具进袭性的C型肿瘤中，超过一半的肿瘤被预测为良性。与之前的研究一样，研究发现，进袭性最低的肿瘤(A型)没有显著的拷贝数改变，而进袭性最高的肿瘤(C型)有最大的22q和1p染色体缺失率。重要的是，B型和C型肿瘤的基因集富集分析显示，B型肿瘤中PRC2复合体功能缺失，C型肿瘤中DREAM复合体功能缺失，这一发现可能会指导未来的靶向治疗策略。

最近，Nassiri等利用甲基化阵列、大体积RNA测序和全外显子组测序分析对121例脑膜瘤进行了综合分析，以开发一个比WHO分级系统更好地预测预后的综合分类系统。他们确定了脑膜瘤的4个分子亚群:MG1-4、并根据富集基因的通路分析指定每个亚组:免疫原性(MG1)、良性NF2野生型(MG2)、高代谢性(MG3)和增殖型(MG4)。有趣的是，将药物定位到靶点富集基因可以识别出特定脑膜瘤亚型的候选药物。例如，定位于MG4亚型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat在体外可特异性降低MG4脑膜瘤细胞系的活力，在体内可降低MG4异种移植物的大小。且凸显出脑膜瘤的分子分析在分类和新疗法开发中的价值。

Maas等和Bayley等也同样创建了脑膜瘤分类系统，该系统集成了甲基化阵列数据、拷贝数改变、DNA突变、和组织病理学结果，以更好地分层患者(表2)。重要的是，Maas等=证明，可以很容易地从甲基化阵列推断出拷贝数改变数据，从而简化脑膜瘤的分子诊断检查。尽管他们也根据资源的可用性提供了分层的替代方法(靶向基因分析或FISH)。Bayley等对WHO 1级和2级脑膜瘤结合DNA甲基化、RNA-seq（测序）和细胞遗传学分析进行分析，产生了3个脑膜瘤亚群，两个恶性和一个良性。值得注意的是，染色体1p缺失与恶性肿瘤密切相关。这些综合模型RNA测序、细胞发育分析或DNA甲基化相比，在预后方面具有更高的准确性。

表2.对目前进袭性脑膜瘤预后的比较。

比较了四种目前脑膜瘤分级模式的关键因素，包括遗传和表观遗传改变、组织学特征和临床特征。在每个分类方案中，黑色阴影表示在预测评分中使用了该因素。

同时，Driver等将15个靶向高危分子改变(13个染色体改变和CDKN2A/B缺失)与组织学(频繁有丝分裂)和临床(切除范围、肿瘤体积和复发状态)因素结合起来分层脑膜瘤。该分类系统强调了纳入CDKN2A突变的重要性，其分类系统导致32%的肿瘤被重新分类为比WHO分级更高或更低的风险综合分级。这些最近的研究表明，需要考虑分子和组织病理学特征的结合，以实现脑膜瘤的准确分层。事实上，机器学习技术的使用可能能将更多的信息，如肿瘤的MRI特征，纳入到综合分级模式中，从而更准确地对脑膜瘤分层。

临床管理

脑膜瘤主动治疗包括手术切除、放射治疗和药物治疗。观察是另一种选择，通常用于小的、无症状的或偶发意外的病变，以及被认为不适合其他治疗方案的患者。对这些患者通常通过一系列MRI扫描进行监测。肿瘤有生长或症状进展可能表明观察失效，可能需要额外的治疗。在一项244例患者的回顾性研究中，Oya等证实诊断时肿瘤直径大于25mm, MRI T2信号高强度，未见钙化，水肿预示肿瘤生长。其他的回顾性研究证实了这些发现，并证明了肿瘤诊断时直径>40毫米，初始体积每年增长20%，极有可能发展。存在局灶性或弥漫性钙化,可能是脑膜瘤不太可能复发的最强的术前X线预测因素之一，在一项对101例患者的回顾性研究中显示复发率为0%，而未观察到钙化的脑膜瘤复发率接近21%。虽然许多观察中的脑膜瘤患者是无症状的，但对于有癫痫症状的患者，可以使用低剂量类固醇缓解脑水肿和使用抗癫痫药物暂时缓解轻微症状。

手术

对于有症状的病变，出现肿瘤进展，或如患者的偏好等减轻因素，经常需要一个积极主动的管理策略（With symptomatic lesions, tumor progression, or mitigating factors such as patient preference, an active management strategy is often required）。对于没有显著的内科并存疾病的患者，手术切除被认为是一线治疗，通常可以治愈。基于特定的脑膜瘤的位置,选择手术方法是一个精确细致的决定（a nuanced decision）。必须平衡与需要实现完整的切除手术风险所描述的Simpson分级量表,定义为切除肿瘤浸润的硬脑膜、骨骼,和静脉窦。脑膜瘤手术的基本原则是:脑膜瘤是轴外病变，必须切除骨头以充分暴露病变，并尽量减少对周围神经血管结构的损伤（Fundamentals of meningioma surgery are based on the general principle that they are extra-axial lesions, and bone must be removed to permit sufficient exposure of the lesion and minimize injury to surrounding neurovascular structures.）。首先在脑膜瘤的底部血行阻断以减少出血，去除核心，从神经血管结构上剥离现在具有韧性的包膜（The meningioma is first devascularized at its base to minimize bleeding, the core is debulked, and the now malleable capsule dissected from neurovascular structures）。在某些患者中，术前栓塞可辅助血行阻断。如果脑膜瘤累及脑神经或静脉窦，切除肿瘤可能会复杂得多。脑膜瘤的全切除术高度依赖于肿瘤的一致性（the consistency of the tumor），其所累及的周围结构，以及肿瘤的形状。

脑膜瘤的位置极大地影响了外科医生实现完整切除的能力，例如，凸面、矢状窦旁、蝶骨翼、桥小脑角和岩斜坡脑膜瘤的复杂性增加(图1)。凸面脑膜瘤通常出现在大脑表面，解剖时神经血管结构的危险较小。因此，由于手术风险一般较低，完全切除代表了初次手术切除和进袭性凸面脑膜瘤复发的标准医疗。同样，根据定义镰旁脑膜瘤起源于大脑镰，但不累及上矢状窦，通常采用半球间入路可以完全切除。相反，矢状窦旁脑膜瘤可毗邻甚至侵袭上矢状窦，限制了外科医生在不引起窦内血栓和静脉梗死风险的情况下实现全切除的能力。对这类患者需要密切监测残余肿瘤的进展，并考虑对临床进袭性病变进行辅助治疗。

特别是随着脑膜瘤体积的增大和沿蝶骨翼更为内侧的位置，由于靠近视神经、颈内动脉及其分支和海绵窦，前床突、蝶骨翼和蝶骨眼眶脑膜瘤在技术上也更具挑战性(Clinoidal, sphenoid wing, and spheno-orbital meningiomas can also be more technically challenging, particularly with increasing meningioma size and more medial location along the sphenoid wing, given proximity to the optic nerve, internal carotid artery and its branches, and the cavernous sinus)。此类肿瘤可采用额颞开颅术、眉部入路，或在某些情况下采用经眶神经内镜手术(TONES，TransOrbital NeuroEndoscopic Surgery)入路切除病变。为了改善切除更大、更具侵袭性的病灶的额外的骨切除可能包括前斜床切除术、视神经减压术、眶颧骨截骨术以及去除骨质增生、肿瘤浸润的骨（Additional bony removal to improve resection of larger, more invasive lesions might include anterior clinoidectomy, optic nerve decompression, orbitozygomatic osteotomy, and removal of hyperostotic, tumor-infiltrated bone ）。对进袭性、复发性病灶的完整切除可能会受到浸润如颈内动脉或海绵窦等重要结构的限制。幸运的是，对这些病变的辅助治疗可以产生高达70%的控制率，尽管在某些患者中应该考虑采取更激进的方法，如颈动脉旁路或海绵窦入路来切除额外的肿瘤(Fortunately, adjuvant treatment of such lesions can yield control rates as high as 70%, although more aggressive approaches such as carotid bypass or cavernous sinus entry to remove additional tumor should be considered in certain cases)。

局限于桥小脑角的脑膜瘤由于靠近脑干、颅神经和高流量血管系统，手术风险更大。通往桥脑小脑角的手术通道取决于脑膜瘤的大小和与颅神经的关系。可能的入路包括乙状窦后入路开颅和后岩骨入路。一项对34例桥脑小脑角脑膜瘤患者的病例研究显示，特别是当肿瘤大于3cm或延伸至颈静脉孔时，35.3%的患者术后出现颅神经障碍。考虑到桥小脑角周围的重要结构，特别是向颈静脉孔明显延伸或侵袭脑干时，完全切除可能是不可能的。天幕脑膜瘤占颅内脑膜瘤的3-6%，是一种技术上类似的复杂脑膜瘤。根据手术部位的不同，手术入路包括颞下入路、枕下入路或幕下小脑上入路。

岩斜坡脑膜瘤起源于三叉神经内侧的上斜坡硬脑膜，由于其与脑干相关，位于腹侧，并累及多根颅神经，因此是手术治疗技术上最具挑战性的脑膜瘤之一，具有较高的手术并发症发生率。变异如蝶斜坡脑膜瘤可进一步延伸至中颅窝并侵袭海绵窦。完全切除这些肿瘤往往是不可能的，可能需要联合入路，如乙状窦后入路、乙状窦前入路、颞下经小脑幕经岩骨入路和颞前经海绵窦入路。内镜的最新进展为切除开辟了一条新的途径，鼻内通道可通过斜坡直接接近位于腹侧的脑膜瘤，减少对脑干或颅神经的牵拉，大大提高了切除范围。

同样，可通过扩大内镜入路或开颅手术接近(如鞍旁或嗅沟)前颅底中线脑膜瘤。通常通过额颞入路或额下入路。扩大的内镜入路是一种日益可行的选择，它能以最小的脑部牵拉及早看到前颅窝，并提供早期对视神经管减压的机会，以减少视神经受损伤的风险。虽然这种入路与嗅觉丧失和脑脊液(CSF)漏的风险增加有关，但带血管蒂的鼻中隔瓣的出现大大降低了CSF漏的几率。

其他部位的颅内脑膜瘤在文献中有描述，但很少被观察到，因此在这篇综述中没有全面讨论。例如，脑室内脑膜瘤占颅内脑膜瘤的不到3%，却占成人脑室内肿瘤的15%，可表现为肿块占位效应或梗阻性脑积水;最常见的左侧三角区位置通常通过顶叶上小叶或枕叶路接近。对于未讨论的颅内脑膜瘤的每个亚型，手术入路必须进行调整，以最大限度地切除肿瘤，同时最大限度地减少对血管、颅神经和脑实质的损伤风险。

放射治疗

在老年或内科疾病患者中，对于手术无法触及的肿瘤，或作为开颅手术的辅助，立体定向放射外科是一种治疗选择，对较小的病变特别有效，5年无进展生存率在86-100%之间。尽管手术被广泛认为是健康患者中有症状或进展性脑膜瘤的一线治疗，但与关键神经血管结构密切相关的复杂肿瘤可能不能被完全切除。特别是对于进袭性脑膜瘤、如残留在上矢状窦内、海绵窦内或包裹颅神经的残留的肿瘤，其5年复发率大于60%。因此，必须考虑对这些病变进行辅助治疗，即使在完全切除进袭性或3级病变后，辅助治疗也被认为是标准的医疗措施。

小的(<3cm)；WHO1级脑膜瘤可采用单次或多次放射外科治疗，但这通常不适用于高级别脑膜瘤，除非反复放射治疗(repeat radiotherapy)。对于级别较高或具有进袭性特征的较大脑膜瘤，通常建议单独或在手术的基础上进行分割放疗，典型的1级为54Gy, 2-3级为59.4-60 Gy。WHO1级脑膜瘤患者在次全切除术后接受分割放疗，显示5年无进展生存率(PFS)为91%，相比之下，单独进行次全切除术的患者为52%。对2和3级患者的类似比较显示添加辅助分割放射治疗,显著增加中位PFS（无进展生存期），从37个月- 64个月，尽管这可能减少如前所述,可能基于瘤内存在的坏死或有脑部侵袭来识别进袭性和复发性脑膜瘤的获益。

放射治疗的疗效与不可能全切除的、外科手术复杂的肿瘤是高度相关的。大量对有症状的岩斜、海绵窦和桥小脑角脑膜瘤患者的回顾性分析显示，超过90%的患者通过放射治疗控制了肿瘤，颅神经功能显著改善，尤其是岩斜坡和海绵窦脑膜瘤。这些发现在一系列的回顾性分析中得到了重复，特别是对接受分割放射治疗的海绵窦脑膜瘤患者的荟萃分析，显示10年局部控制率约90%，26-45%的患者颅神经障碍得到改善，10%的患者出现新的颅神经功能障碍。正在进行的进一步调查应用分割放射治疗脑膜瘤发热临床试验结果令人鼓舞。例如，根据切除程度、WHO分级和复发状态将患者分为低、中、高危组的II期临床试验RTOG 0539的初步结果表明，辅助分割放疗治疗的中等级别脑膜瘤的PFS为94%，高危脑膜瘤的PFS为59%(preliminary results from RTOG 0539, a phase II clinical trial in which patients were assigned radiation treatment protocols based on grouping into low, intermediate and high-risk groups by extent of resection, WHO grade, and recurrence status indicate a PFS of 94% for intermediate- and 59% for high-risk meningiomas treated with adjuvant fractionated radiotherapy)。一个悬而未决的问题（lingering question）是，全切除中等级别脑膜瘤后是否需要辅助放射治疗，这可能由正在进行的3期临床试验(NCT03180268)来回答。值得注意的是，纳入本试验需要根据2016年标准对WHO2级脑膜瘤进行病理诊断，因此可能不能对近年来描述的并纳入WHO2021年分类的遗传和表观遗传学亚型作全面评估。

全身性治疗

脑膜瘤的内科治疗通常作为保留针对不能选择手术或放射治疗的，进袭性、复发性患者的挽救性治疗。遗憾的是，目前缺乏可以作为推荐依据的大规模正面对照试验，这凸显出正在进行的临床试验的重要性。相反，这些建议是基于对各种药物进行评估的小规模研究。这些包括重组抗体(如抗血管生成药物类)，小多肽(如生长抑素类似物)，以及一系列小分子靶向治疗[recombinant antibodies (such as the anti-angiogenesis drug class), small peptides (e.g. somatostatin analogues), and a range of small molecule targeted therapies]。传统的细胞毒性药物的成功有限(Traditional cytotoxic agents have had limited success)。

用于复发性脑膜瘤治疗的NCCN指南(2.2021版)有4种2级推荐治疗方法:贝伐珠单抗(2A)、舒尼替尼(2B)、贝伐珠单抗与依维莫司(2B)联合治疗和生长激素抑制素类似物(2B，在某些情况下有用)[The NCCN guidelines (version 2.2021) for the treatment of recurrent meningioma has four category 2 recommended treatments: bevacizumab (2A), sunitinib (2B), a combination of bevacizumab with everolimus (2B), and somatostatin analogue (2B, “useful in certain circumstances”). ]。在讨论其他治疗方案之前，我们首先回顾对不同挽救性治疗的NCCN建议。

靶向血管生成的治疗主要影响血管内皮生长因子(VEGF)通路。与低级别脑膜瘤相比，高级别脑膜瘤的VEGF水平升高了10倍。与脑膜瘤相关的血管源性水肿同样与肿瘤VEGF表达水平相关，这表明针对某些脑膜瘤血管生成的治疗有希望。直接和间接靶向这一通路的药物包括贝伐珠单抗(靶向抑制VEGF-A)、瓦他拉尼碱（vatalanib ）(VEGF/PDGF受体抑制)和舒尼替尼(非特异性酪氨酸激酶抑制剂)。在这些药物中，贝伐珠单抗是研究得最好的，在一些回顾性和前瞻性2期研究中报道的中位PFS范围为6 - 15个月。Graillon等在他们最近的综述中总结，这些研究大多数是小规模的，纳入了8到38例2级或3级脑膜瘤患者。再加上各研究之间研究人群的异质性，在解释共识指南时需要谨慎。作为回顾性研究的一部分，Furtner等还指出，与一系列系统性药物相比，接受贝伐珠单抗的患者肿瘤直径减少了80%，瘤周水肿减少了107%。尽管前景看好，Furuse等的一项前瞻性研究表明，这可能是由于贝伐珠单抗治疗放疗后的脑实质内放射性坏死，而不是针对存活肿瘤。贝伐珠单抗是NCCN 2A推荐的治疗复发脑膜瘤的唯一全身疗法。同样，欧洲神经肿瘤协会(EANO)推荐贝伐珠单抗用于无其他局部治疗方案的患者，欧洲证据水平为III级。

一项前瞻性2期研究和一项回顾性研究检查了在复发脑膜瘤中舒尼替尼的应用，分别纳入了36例和11例患者。Kaley等报道，高级别脑膜瘤中VEGF-R2的表达与中位PFS为1.4个月相关，而缺乏表达的患者中位PFS为6.4个月。不幸的是，36例患者中有4例出现出血(2例为3级，1例为4级，1例为5级)，另有2例(103例)出现血栓性微血管病变。最近，Cardona等报道了11例接受舒尼替尼治疗的患者中位PFS为9.1个月，特别是没有中枢神经系统出血或血管病变的报道。舒尼替尼推荐NCCN 2B, EANO推荐C级，但考虑到潜在的出血风险，需要谨慎。

在所有人类肿瘤中，脑膜瘤显示的生长抑素受体表达率最高，这引起了人们对利用生长抑素类似物治疗难治性病变的兴趣。70%脑膜瘤中过表达的生长抑素受体亚型SST2A与广泛使用的类似物奥曲肽紧密结合。在体外，特别是在SST2A受体高表达的细胞中，奥曲肽抑制脑膜瘤细胞增殖，但不诱导细胞死亡。一项前瞻性试验性研究使用奥曲肽治疗16例复发脑膜瘤患者，31%的患者获得了放射影像学应答，另外三分之一的患者在6个月时病情稳定，相关药物毒性最小。虽然在一项对8名复发性、难治性脑膜瘤或血管周细胞瘤患者进行的前瞻性II期研究中未观察到这种获益，一项对43例(其中11例为2级或3级)难治性脑膜瘤患者的大型回顾性分析显示，使用奥曲肽治疗的患者无进展生存期提高，尤其是颅底病变。考虑到奥曲肽可能的临床效益和最小的毒性，CNS NCCN指南将其列为治疗复发脑膜瘤患者的2B级药物。

在高级别脑膜瘤中，mTOR通路的中断得到充分证明，mTOR抑制与体外增殖减少相关。这导致了几项研究，检查小分子mTOR激酶抑制剂依维莫司联合治疗复发脑膜瘤的包括奥曲肽和贝伐珠单抗的其他系统性治疗。有20名患者参加的II期CEVOREM试验，奥曲肽和依维莫司联合治疗的中位PFS为6.6个月，而Cardona及其同事对14名接受依维莫司、奥曲肽和舒尼替尼治疗的患者进行的回顾性研究中，中位PFS为12.1个月。最后，依维莫司和贝伐珠单抗联合用药也很有前景，2级和3级脑膜瘤的中位PFS为22个月。虽然目前还不清楚联合治疗是否有额外的好处，但依维莫司和贝伐珠单抗的联合得到NCCN的2B级推荐，多种mTOR途径靶向药物正在积极研究中。

迄今为止，免疫治疗药物对脑膜瘤表现出混合疗效。重组干扰素-α就是这样一种药物，它在体外可抑制脑膜瘤细胞。一项前瞻性研究对35例治疗难治性WHO 1级脑膜瘤患者进行干扰素-α治疗，结果很有希望，中位无进展生存期为7个月。虽然在这些患者中没有发现放射影像学反应，但研究表明与历史对照相比，控制率适中。不幸的是，干扰素-α对进袭性高级别肿瘤的疗效有限；一项对35名接受干扰素-α治疗的患者的回顾性研究显示，6个月时PFS只有17%，没有明显的放射影像学反应。同样，(已知在高级别脑膜瘤中上调的)程序性死亡-1配体(PD-L1)通路的免疫检查点抑制，迄今未能显示出显著的应答反应，最近一项针对25例患者的纳武单抗单药治疗（nivolumab monotherapy i）的2期研究未能显示无进展生存改善。尽管最初遇到挫折，一些免疫疗法仍在积极评估中，包括纳武单抗、派姆单抗和阿维利单抗（nivolumab, pembrolizumab, and avelumab）。

也在研究治疗脑膜瘤的酪氨酸激酶抑制剂。对这一类别的兴趣源于在进袭性脑膜瘤中发现活性化的PI3K和MAPK信号通路。两种酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼（sorafenib）和瑞格拉非尼（regorafenib），在其他肿瘤中具有良好的耐受性和有效性，在体外脑膜瘤细胞中，它们被证明会削弱细胞活力，增加细胞凋亡，并提高小鼠异种移植的存活率。2014年的一项II期临床研究使用口服VEGFR酪氨酸激酶抑制剂瓦他拉尼碱（vatalanib）治疗了25例进袭性脑膜瘤患者，6个月的PFS为54%。目前还有多种酪氨酸激酶抑制剂正在研究中，这些抑制剂针对如EGFR、PDGF和FGFR等各种酪氨酸激酶受体，研究结果尚未确定。

如上所述，对脑膜瘤的分子分析已经确定了许多基因的驱动突变，这些基因可以被小分子抑制剂或其他治疗策略靶向。由Brastianos等领导的一项很有前景的2期临床试验NCT02523014目前正在进行，4个组(2个封闭组，2个正在进行)旨在针对脑膜瘤患者中发现的特定分子改变进行定制治疗。采用FDA批准的Hedgehog信号通路抑制剂vismodegib治疗SMO或PTCH1突变的脑膜瘤。NF2突变的患者接受FAK抑制剂治疗，该抑制剂被认为是一种合成致命药物，可导致NF2功能丧失，该研究结果显示，与历史对照相比，6个月时PFS改善(33%)，不良反应最小。对AKT1、PIK3CA或PTEN突变的肿瘤使用AKT激酶抑制剂capivasertib治疗，而对有CDK4、CDK6、CDKN2A、CCND1、CCND2、CCND3和CCNE1的肿瘤使用CDK抑制剂阿贝西利（abemaciclib）治疗。随着脑膜瘤病理生理学的额外分子驱动因素被确定，对于复发病灶的额外靶向治疗无疑将得到揭晓。

结论

虽然通常认为脑膜瘤是良性的，但许多颅内脑膜瘤并非如此，需要潜在的外科手术切除和放射治疗，但几乎没有可行的（ few viable）全身治疗方案。WHO分级相对较好地预测脑膜瘤的进袭性，但如描述的病例所示，特别是在2级病变的广泛分类中，分级并不完美。这些病变的遗传和表观遗传学特征的最新进展可能会显著提高我们更好地描述进袭性肿瘤的能力。这样的肿瘤术后立即进行辅助治疗或密切监测可能会得到很好的治疗。最后，对分子学认识的提高使得包括抗血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂、生长抑素抑制剂和遗传性靶向小分子抑制剂，等靶向治疗成为可能，临床试验的结果备受期待。