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异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy, MLD）是一种罕见的进展性溶酶体病，由编码芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A, ARSA）的基因突变引起，可导致中枢和外周神经系统疾病。MLD出现在幼儿（晚期婴儿疾病）或儿童（青少年疾病）中，表现为步态障碍、发育标志丧失和认知能力下降，最终导致儿童死亡。它通常在症状后期才被诊断出来，此时进行干预为时已晚。 来自异基因供体的造血干细胞移植（haematopoietic stem-cell transplantation, HSCT）已被应用于治疗MLD，但结果不一致。尽管HSCT可以减缓中枢神经系统疾病的进展，但它不能阻止周围神经系统疾病的进展。HSCT还与移植物抗宿主病风险和治疗相关毒性有关。此外，在小鼠或人身上进行的鞘内基因治疗的小型试验并未改善临床疾病症状。因此，迫切需要新的治疗方法。 在《柳叶刀》杂志上，意大利圣拉斐尔科学研究所的Francesca Fumagalli与他的同事报道了首个针对早发MLD患儿的造血干细胞基因治疗[atidarsagene autotemcel(arsa-cel)]临床试验的结果。研究队列包括29名患者，其中16名为晚期婴儿型（晚婴型），13名为早期青少年型，患有症状前或早期症状性疾病。在7年的登记期内，患者接受方案治疗（n=20）或扩大治疗（n=9）。中位随访时间为3.2年，3名患者死亡，2名患者死于快速进展的MLD，1名患者死于原因不明的中风，26名患者存活，结果令人鼓舞。这些患者被纳入细胞和临床结果分析，并与31名未经治疗的早发MLD患者（按年龄和疾病亚型匹配）的自然史队列进行比较。与自然史队列相比，这些患者在治疗后2年的总粗大运动功能测量（GMFM-88）和总外周血单个核细胞ARSA活性改善了10%以上。 在基因治疗后2年，与自然史、未经治疗的队列相比，基因治疗组晚婴型MLD患儿的GMFM-88得分提高66%（p<0.0001），早期青少年型MLD患儿的GMFM-88得分提高42%（p=0.036）。此外，在随访的第2年（p=0.004）和第3年（p=0.010），接受治疗的晚婴型疾病患者的神经传导速度指数与自然史队列参与者相比存在显著差异。在早期青少年型患者中未观察到这种效应。基因治疗队列中存活的患者在5岁时也有持续的转基因细胞植入，晚婴型队列中外周血中的ARSA浓度增加，在24个月及以后的早期青少年型队列中，外周血中的ARSA浓度正常。治疗后，两组患者脑脊液中的ARSA浓度均在正常范围内。 这是一项出色的研究，作者展示了arsa-cel基因治疗对症状前或早期症状性早发型疾病儿童的益处。虽然该疗法的安全性和可行性已经得到证明，但需要更长时间的随访来确定临床反应的持久性，尤其是在外周神经系统，以及转导细胞的存活率。其他局限性包括每个亚组的患者人数较少，以及该疗法在疾病的早期阶段是有效的。鉴于大多数MLD患者在症状出现后才被诊断出来，arsa-cel在真实世界人群中的疗效没有得到测试，也不太可能达到同样好的效果。 Arsa-cel治疗是一种自体造血干细胞和祖细胞群，通过编码人ARSA cDNA慢病毒载体进行体外转导。选择通过纠正植入的造血细胞进行基因治疗的策略，以在植入后产生酶的过度表达。中位植入时间长达28天，可能是因为在白消安预治疗后输注了CD34+细胞。作者表明，清髓剂量的白消安可促进移植，但该组患者存在与白消安治疗相关的毒性。尽管在给药期间使用了药代动力学和剂量调整，但有3名（10%）参与者患有静脉闭塞性疾病或其他形式的血栓性微血管病。患有MLD的儿童可能比患有其他溶酶体病的儿童更容易出现这些毒性。无论如何，这种风险应该通过使用更好的预防静脉阻塞性疾病的方法来降低，如去纤核苷酸（defibrotide）。有4名患者也产生了抗ARSA的抗体。 这项研究的结果虽然并不完美，但非常令人鼓舞。研究首次证明由MLD引起的中枢和外周神经系统疾病进展可以被阻止或减缓。为了充分了解这种基因疗法对疾病的影响，需要对更多的患者进行更长时间的随访，可能是10~20年。例如，它是在减缓还是阻止疾病的进展？Arsa-cel和其他基因治疗以及HSCT干预也表明，越早进行治疗，阻止疾病进展越有效。对于MLD和其他溶酶体病，通过新生儿筛查进行早期诊断对于识别处于危险中以及出现疾病临床症状前的婴儿和儿童至关重要。Arsa-cel是MLD治疗的重要进展，目前已被批准在欧盟上市（Libmeldy）。未来还将获得美国食品药品监督管理局（FDA）的许可，以便在美国治疗MLD患者。 参考文献：Joanne Kurtzberg. Gene therapy offers new hope for children with metachromatic leukodystrophy[J]. Lancet,2022,399:338-339. 推荐 · 阅读 |
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