程颖教授深入解读ARCHER 1050研究中国人群OS数据

近期，吉林省肿瘤医院程颖教授在国际知名期刊Lung Cancer杂志在线发表了ARCHER 1050研究亚洲和中国人群中的疗效和安全性数据，达可替尼在中国人群、亚洲EGFR 21外显子L858R突变人群中的总生存期（OS）获益非常显著，数据十分惊艳。【肿瘤资讯】近期特别邀请到程颖教授，深入解读研究结果，对EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗热点问题进行解析。

程颖二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家，吉林省肿瘤医院党委书记，吉林省癌症中心主任，吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任。

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长；CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员；CSCO临床研究专家委员会候任主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员；CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员；CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员；中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员；中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员；中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员；全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员；国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员；吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员；吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员；担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

Q1：近期程颖教授您为第一作者在国际知名期刊 Lung Cancer 杂志发表了 ARCHER 1050 研究亚洲和中国⼈群中的数据，能否请您对研究结果进⾏解读？

程颖教授：ARCHER 1050研究大家都非常熟悉，这项Ⅲ期研究有来自7个国家和地区，总共71家研究中心参与，对比了达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究总共入组452名患者，其中，亚洲患者346名，占比76.5%，而中国患者入组231名，占到总体⼈群的51.1%。

吉林省肿瘤医院作为全国和全球入组例数第一的研究中心，总共筛选了51例患者，成功入组26例，并于2018年和2019年先后顺利通过美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）食品药品审核查验中心的现场核查，FDA核查人员多次强调“inspection is no finding”。我中心入组病例中，两组各13例患者，达可替尼组疗效PR（部分缓解）9例，SD（疾病稳定）4例，仅2名患者因皮疹降低一个剂量等级，目前仍有1例于2014年7月入组的患者接受达可替尼治疗，期间因皮疹降低一个剂量等级，目前应用剂量为30mg，疗效PR，用药时间达6年8个月。

ARCHER 1050研究全球的数据已经发表，在全体人群中，达可替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）和中位OS分别达到14.7个月和34.1个月。此次发表的文章进一步揭示了亚洲和中国人群的数据，在亚洲人群中，达可替尼和吉非替尼两组的中位PFS分别为16.5个月和9.3个月，中位OS分别为37.7个月和29.1个月。中国人群中，达可替尼组的中位PFS较对照组延长6.8个月（16个月vs 9.2个月），中位OS延长7.6个月（32.5个月 vs 24.9个月）。从以上结果中也可以看到，在中国患者中，无论是PFS、OS，达可替尼组数据与研究总体⼈群数据、亚洲⼈获益据均⼀致。

附表1：ARCHER 1050研究全体人群和亚洲、中国亚组数据汇总

Q2：目前认为EGFR 19Del和21 L858R突变存在不同的⽣物学特性，EGFR TKI对这两类人群的疗效也存在差异。在本次发表的文章中，也针对这两类⼈群进行了单独的疗效分析，在亚洲21 L858R突变⼈群中，达可替尼OS获益非常明显，对于这一数据您有怎样的看法？

程颖教授：从IPASS、OPTIMAL、ENSURE等多个临床试验中可以发现，经过第一代EGFR TKI治疗后，19Del突变患者的PFS要长于21 L858R突变的患者；阿法替尼治疗的Lux-Lung 3和Lux-Lung 6这两项研究的汇总分析也发现，19Del突变的患者不仅观察到了PFS的延长，OS更是显著延长，但是在21 L858R突变患者中却并没有观察到OS的获益；第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究中根据敏感突变的类型进行了分层，19Del突变患者的中位PFS长达21.4个月，而21 L858R突变患者仅为14.4个月。19Del和21 L858R突变患者的治疗疗效差异明显，提示这是两种不同的疾病。

其实在基础研究层面，机制的不同造成了疗效差异的必然。首先，EGFR激酶催化域的构型决定了激酶的活性，21 L858R突变发生于与αC螺旋结合的下半部分，当亮氨酸突变为精氨酸(L→R)后，我们可以看到αC螺旋区段处于活化状态，但并不是最高的活化状态，而19Del则通过αC螺旋旋转活化激酶构型，缩短后的19Del突变蛋白结构更为紧凑，激酶处于最高活性状态，而活化状态的高低与EGFR TKI的治疗疗效相关。其次，共突变的存在与EGFR TKI治疗的疗效密切相关，尤其是和KRAS、TP53、PTEN等特殊的基因共存，更是会降低EGFR TKI的治疗疗效，而21 L858R的共存突变发生率更高，因此，这类患者接受EGFR TKI单药治疗的疗效略差。再次，21 L858R突变与肿瘤新生血管可能相关，这类人群的肿瘤侵袭性更强，预后差；最后，我们还看到，19Del突变患者出现T790M突变的概率明显增加（50.4% vs 36.5%），这类患者后续有更多的机会接受第三代药物的治疗，生存期可能显著延长。

与其他的EGFR TKI不同，达可替尼的分子结构以喹唑啉环为主体，侧链双键，与EGFR、ErbB2和ErbB4不可逆性共价结合，作用时间较长，半衰期也较长，其可关闭肿瘤细胞信号传导通路，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。ARCHER1050研究的全体人群中我们看到，对于21 L858R患者，达可替尼与对照组相比，中位OS延长了9.3个月（32.5个月 vs 23.2个月，P=0.0102），降低了33.5%的死亡风险。此次发表的结果显示，在亚洲人群中，21 L858R突变亚组患者，达可替尼组的中位OS延长了10.9个月（36.5个月 vs 25.6个月），降低了37.8%的死亡风险；而在中国患者中，不论19Del还是21 L858R突变人群，达可替尼均能够带来较好的OS获益，并且分别可以降低34%和30%的疾病死亡风险。此外，NEJ026研究中，针对21 L858R突变患者采用“A+T”的这种模式，中位PFS达到17.4个月，数值上长于19Del亚组的16.6个月，而在CTONG1509研究中，21 L858R突变患者接受“A+T”治疗的中位PFS为19.5个月，明显优于对照组的9.7个月。从以上研究数据中我们不难看出，不同的药物针对不同突变的疗效不一，在临床中一定要分型而治。

附表2：常见EGFR TKI治疗19Del和21 L858R突变疗效汇总

Q3：除了药物疗效，药物安全性同样受到临床医生和患者的关注，在亚洲患者中，达可替尼的安全性如何？剂量降低后是否会影响达可替尼疗效？

程颖教授：安全性方面，达可替尼组3级以上治疗相关不良事件的发生率要高于吉非替尼组（66.5% vs 49.5%），因不良反应减量（67.1% vs 9.7%）或中止治疗（52.9% vs 26.1%）的比例也高于吉非替尼，达可替尼的药物不良反应与既往全体人群观察到的一致。在所有接受达可替尼治疗后减量的患者中，3级腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥等的发生率普遍降低，并且，达可替尼剂量降低后并不影响治疗的疗效，总共117例亚洲患者接受达可替尼治疗后进行了剂量调整，这部分患者与所有接受达可替尼治疗的亚洲患者的中位OS分别为未达到和37.7个⽉，进⼀步分析显示，接受达可替尼45mg剂量和减量为30mg、15mg的患者的中位OS分别为22个月、37.7个⽉和未达到。但这一亚组分析结果不能证明起始就使用较低剂量的疗效如何，目前尚没有证据能回答这个问题，未来还需要进行前瞻性的研究设计来回答这个问题。

附表3：ARCHER 1050全体人群和亚洲亚组主要毒性对比（3～4级，＞2%）

Q4：随着ARCHER 1050研究亚洲和中国人群数据的发表，国内EGFR敏感突变晚期 NSCLC的⼀线治疗方案应当如何选择？能否分享下您的观点。

程颖教授：目前，针对EGFR突变的药物已经从第一代发展到了第二代和第三代，共8种EGFR TKI获批上市，那么如何对这些药物进行选择及排兵布阵是临床医生需面对的现实问题。总体上看，一定要针对基因检测的结果分型而治，如针对19Del突变患者，阿法替尼、达可替尼和奥希替尼的OS获益最大；21 L858R突变人群，达可替尼及埃克替尼为优选；针对G719X、L861Q和S768I等这些罕见突变，阿法替尼的疗效明显优于第一代药物；对于脑转移的患者，优先选择奥希替尼和埃克替尼等脑脊液浓度较高的药物；此外，不同的靶向药物与抗血管生成药物的联合、与其他化疗药物的联合也是未来探索的方向。

最近美国MD安德森癌症中心利用NSCLC患者数据、细胞株和计算机模型对EGFR结构、功能将EGFR突变进一步分为4种亚型，分别为经典型、T790M型、20外显子插入和ATP结合口袋体积减少(PVR)突变，而针对这4种亚型也有不同的治疗策略。经典型对第一代、第二代和第三代EGFR TKI敏感；T790M型在不考虑共突变的情况下，对第三代EGFR TKI敏感；20外显子插入，则对大多数经典的EGFR抑制剂高度耐药，但对新型20外显子特异性抑制剂敏感；PVR突变的患者则对第三代EGFR TKI耐药，对第二代抑制剂如阿法替尼和波齐替尼敏感。

此外，精准治疗不仅是选择对的人群，合理的治疗时机同样重要。动态监测NSCLC病情变化，给予适合的治疗，是NSCLC未来治疗发展的方向。对于早期NSCLC患者，术后通过对血液中的ctDNA、cfDNA等的检测，即MRD的检测筛选出分子残留病灶，给予适当的治疗干预。而对于晚期患者，若系统治疗后完全缓解患者，目前的共识也是建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。

通过ctDNA，CTCs以及外泌体等多种液体标本的动态监测，预测疾病进展，根据液体标本检测中发现的基因改变情况，制定个体化治疗方案，实现动态调整治疗策略。BENEFIT研究就给了我们这样一个指导，这个研究前瞻性证实了ctDNA EGFR突变在第8周清除的患者PFS更长，这就意味着若患者在第8周时血浆EGFR突变未清除，EGFR TKI治疗获益有限，并且，90%的此类患者伴随基因异常，在治疗上应考虑其他的治疗策略；此外，在靶向治疗治疗过程中，动态检测ctDNA T790M可在影像学进展前发现分子进展，进一步为治疗策略的调整提供依据。

此外，耐药是临床中不可避免的问题，第一代和第二代EGFR TKI进展后，50%～60%的患会出现T790M突变，第三代药物则是后续治疗的优选。目前总体上看，第一代EGFR TKI的中位OS为22～28个月，第二代药物阿法替尼23～28个月，达可替尼中位OS达到34.1个月，而FLAURA 研究的中位OS达到了38.6个月，那么未来到底是选用“1+3”、“2+3”，还是“3+X”呢？ARCHER 1050研究中，达可替尼序贯第三代EGFR TKI的中位OS可达44.7个月，并且在19Del患者中，达可替尼序贯第三代TKI的死亡风险低于第一代序贯第三代TKI；真实世界研究的结果也告诉我们，第二代EGFR TKI序贯奥希替尼的中位OS长达52.6个月，并且多项研究也提示，达可替尼对于脑转移病灶也有很好的控制效果，未来究竟哪一种模式可以让患者更加受益，仍然需要更多的循证医学证据来给我们提供答案。根据患者血液标本动态监测，筛选需要接受治疗的患者，确定治疗时机，及时调整治疗策略，针对每个患者的特点制定个体化治疗策略是未来的发展方向。

PP-DAC-CHN-0485 2022-3-18