蛋白粉，益生菌，钙铁锌硒维生素……
服用各类膳食补充剂，已经成为了许多人的“养生大法”。对于身体机能不佳的癌症患者而言，在治疗期间服用膳食补充剂，也可增加营养摄入，帮助维持机体免疫。
营养状况与免疫稳态息息相关，营养摄入变化可能会影响抗肿瘤免疫反应和癌症免疫疗法的效果。研究表明，大剂量维生素C增加了T淋巴细胞浸润，改善了免疫检查点疗法效果[1]。除了维生素，微量元素也与肿瘤生长转移息息相关。低镁饮食虽然显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，却促进了肿瘤的转移[2]。可见，研究人员和临床医生需要关注营养摄入对肿瘤生物学的影响。
然而，膳食成分和营养补充剂种类众多，各类膳食补充剂对于抗肿瘤免疫反应的调节仍有待探索。不同类型的膳食补充剂，分别通过怎样的机制影响肿瘤免疫疗法的效果呢？
2022年4月14日，来自得克萨斯大学MD安德森癌症中心的余棣华教授团队在Cancer Discovery期刊发表重要研究成果。他们发现，膳食补充剂维生素E可以增加肿瘤抗原呈递，激活T淋巴细胞，驱动抗肿瘤免疫应答，这对于提高癌症患者对免疫检查点疗法的响应有重要的意义[3]。
论文首页截图
维生素E具有抗氧化作用，常用于护肤抗衰，预防心脑血管疾病或调节生殖功能。不仅如此，维生素E还对动物或者人体均具有一定的免疫调节作用，影响着多种免疫细胞，如树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞等[4]。
这岂不是正中下怀！
我们知道，免疫检查点疗法依赖于免疫细胞杀伤肿瘤。既然维生素E能够调节这些免疫细胞，那对抗肿瘤免疫反应和免疫检查点疗法（ICT）的效果又会有何影响呢？研究人员开始了如下探索。
首先，余棣华团队成员分析了黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌以及肾癌等不同类型肿瘤患者的电子健康记录，发现抗PD-1/PD-L1抗体治疗期间，服用维生素E的患者总生存率显著提高。与此类似的是，维生素E和ICT联合治疗延缓了小鼠EMT6乳腺肿瘤和B16-GMCSF黑色素瘤的生长。
也就是说，补充维生素E，机体能更好地响应免疫检查点疗法。
补充维生素E提高了患者和荷瘤小鼠对免疫检查点疗法的响应
随后，他们在体外实验中发现，维生素E能够促进树突状细胞活化，还可显著增加细胞毒性T淋巴细胞增殖。对于EMT6乳腺癌荷瘤小鼠来说，使用维生素E治疗时，肿瘤组织内的树突状细胞浸润增多，且表现出活化的特征，进而增加了CD8+T淋巴细胞增殖。
临床研究数据也表明，黑色素瘤或膀胱癌患者体内树突状细胞活化水平越高，ICT的疗效就越好。
既然维生素E活化树突状细胞，树突状细胞又与患者对ICT的响应呈正相关。研究人员推测，维生素E通过激活树突状细胞来增强ICT功效。
结果确实如此。其中，树突状细胞内的免疫检查点分子SHP1正是解谜的关键点。
他们发现，维生素E能够依赖于SCARB1受体进入树突状细胞，与SHP1结合，抑制其磷酸化水平。在抑制SHP1的活性后，树突状细胞功能恢复，抗原提呈功能增强，进而有效激活T淋巴细胞。
维生素E以SCARB1-SHP1通路恢复树突状细胞功能，从而增强T细胞抗肿瘤免疫活性
不仅如此，如果敲除编码SHP1的基因ptpn6，或是使用SHP1抑制剂，都可以增强树突状细胞的抗原呈递功能。并且，两种处理所诱导的抗原提呈也可能通过树突状细胞来源的胞外囊泡（DC-EV）来实现。
基于维生素E增强抗原提呈的作用，研究人员考虑将其用于增强其他抗肿瘤疗法的效果，尤其是肿瘤疫苗或者其他免疫原性的化疗（这类疗法有助于释放肿瘤抗原，增加树突状细胞浸润）。
他们给黑色素瘤小鼠接种了分泌GM-CSF细胞因子的肿瘤疫苗（GVAX），且每日补充维生素E。结果发现，相较于单纯GVAX治疗，维生素E+GVAX的联合治疗方案可以显著延缓肿瘤生长。即使是对GVAX或ICT均具有耐药性的三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠，在吃上维生素E后，其GVAX+ICT联合治疗效果也可被显著增强。
维生素E增强肿瘤疫苗和免疫检查点疗法的效果
另一方面，使用化疗药物多柔比星+ICT+维生素E联合疗法也能够有效提高TNBC小鼠的生存率，肿瘤生长和转移得到了有效遏制。
而对于多种疗法响应不佳的“癌王”胰腺癌，补充维生素E，再加上吉西他滨和ICT联合治疗，可显著抑制肿瘤生长，并且有效延长了荷瘤小鼠的生存期。
维生素E，ICT和化疗联合疗法，延长荷瘤小鼠生存期
总而言之，该研究发现，维生素E通过阻断树突状细胞的免疫检查点SHP1分子，增强了树突状细胞的抗原提呈功能，从而激发T淋巴细胞诱导的抗肿瘤免疫反应，改善免疫检查点疗法的治疗效果。
文章内容总结图
抗肿瘤免疫反应包含多个环节，其中，抗原呈递相当于“提供情报”，对于后续免疫细胞的激活有着至关重要的作用。该研究揭示了调控SHP1检查点分子在激活抗肿瘤免疫反应中的作用，靶向SHP1或许是活化树突状细胞，改善免疫检查点疗法的潜在靶点。维生素E可直接用于抑制SHP1，其作为广泛使用的膳食补充剂，具有一定的安全性，可用于后续的临床推广。
然而也有研究发现，长期补充抗氧化剂维生素E促进KRAS基因驱动的肺癌转移[5]。当然了，由于癌症类型不同，各病患体质不一，维生素E的构型各异，补充维生素E还是要谨遵医嘱，才能获得更好的效果。
如果能进行随机临床试验，仔细控制维生素E的剂量和其他外部混杂因素，前瞻性地测试维生素E与ICT和/或其他免疫诱导疗法相结合的疗效，将维生素E联合疗法推广至临床，那简直不要太棒。
参考文献：
[1] Magrì A, Germano G, Lorenzato A, et al. High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy. Sci Transl Med. 2020;12(532):eaay8707. doi:10.1126/scitranslmed.aay8707
[2] Nasulewicz A, Wietrzyk J, Wolf FI, et al. Magnesium deficiency inhibits primary tumor growth but favors metastasis in mice. Biochim Biophys Acta. 2004;1739(1):26-32. doi:10.1016/j.bbadis.2004.08.003
[3] Yuan X, Duan Y, Xiao Y, et al. Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1 [published online ahead of print, 2022 Apr 14]. Cancer Discov. 2022;candisc.0900.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0900
[4] Lee GY, Han SN. The Role of Vitamin E in Immunity. Nutrients. 2018;10(11):1614. Published 2018 Nov 1. doi:10.3390/nu10111614
[5] Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005
