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CD:维E“曝光”癌细胞!华人科学家发现,补充维生素E能增加肿瘤抗原提呈,增强免疫治疗效果丨科学大发...

2022-05-16  手图

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蛋白粉,益生菌,钙铁锌硒维生素……

服用各类膳食补充剂,已经成为了许多人的“养生大法”。对于身体机能不佳的癌症患者而言,在治疗期间服用膳食补充剂,也可增加营养摄入,帮助维持机体免疫。

营养状况与免疫稳态息息相关,营养摄入变化可能会影响抗肿瘤免疫反应和癌症免疫疗法的效果。研究表明,大剂量维生素C增加了T淋巴细胞浸润,改善了免疫检查点疗法效果[1]。除了维生素,微量元素也与肿瘤生长转移息息相关。低镁饮食虽然显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长,却促进了肿瘤的转移[2]。可见,研究人员和临床医生需要关注营养摄入对肿瘤生物学的影响。

然而,膳食成分和营养补充剂种类众多,各类膳食补充剂对于抗肿瘤免疫反应的调节仍有待探索。不同类型的膳食补充剂,分别通过怎样的机制影响肿瘤免疫疗法的效果呢?

2022年4月14日,来自得克萨斯大学MD安德森癌症中心的余棣华教授团队在Cancer Discovery期刊发表重要研究成果。他们发现,膳食补充剂维生素E可以增加肿瘤抗原呈递,激活T淋巴细胞,驱动抗肿瘤免疫应答,这对于提高癌症患者对免疫检查点疗法的响应有重要的意[3]。

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论文首页截图

维生素E具有抗氧化作用,常用于护肤抗衰,预防心脑血管疾病或调节生殖功能。不仅如此,维生素E还对动物或者人体均具有一定的免疫调节作用,影响着多种免疫细胞,如树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞等[4]。

这岂不是正中下怀!

我们知道,免疫检查点疗法依赖于免疫细胞杀伤肿瘤。既然维生素E能够调节这些免疫细胞,那对抗肿瘤免疫反应和免疫检查点疗法(ICT)的效果又会有何影响呢?研究人员开始了如下探索。

首先,余棣华团队成员分析了黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌以及肾癌等不同类型肿瘤患者的电子健康记录,发现抗PD-1/PD-L1抗体治疗期间,服用维生素E的患者总生存率显著提高。与此类似的是,维生素E和ICT联合治疗延缓了小鼠EMT6乳腺肿瘤和B16-GMCSF黑色素瘤的生长

也就是说,补充维生素E,机体能更好地响应免疫检查点疗法

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补充维生素E提高了患者和荷瘤小鼠对免疫检查点疗法的响应

随后,他们在体外实验中发现,维生素E能够促进树突状细胞活化,还可显著增加细胞毒性T淋巴细胞增殖。对于EMT6乳腺癌荷瘤小鼠来说,使用维生素E治疗时,肿瘤组织内的树突状细胞浸润增多,且表现出活化的特征,进而增加了CD8+T淋巴细胞增殖

临床研究数据也表明,黑色素瘤或膀胱癌患者体内树突状细胞活化水平越高,ICT的疗效就越好

既然维生素E活化树突状细胞,树突状细胞又与患者对ICT的响应呈正相关。研究人员推测,维生素E通过激活树突状细胞来增强ICT功效

结果确实如此。其中,树突状细胞内的免疫检查点分子SHP1正是解谜的关键点。

他们发现,维生素E能够依赖于SCARB1受体进入树突状细胞,与SHP1结合,抑制其磷酸化水平。在抑制SHP1的活性后,树突状细胞功能恢复,抗原提呈功能增强,进而有效激活T淋巴细胞

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维生素E以SCARB1-SHP1通路恢复树突状细胞功能,从而增强T细胞抗肿瘤免疫活性

不仅如此,如果敲除编码SHP1的基因ptpn6,或是使用SHP1抑制剂,都可以增强树突状细胞的抗原呈递功能。并且,两种处理所诱导的抗原提呈也可能通过树突状细胞来源的胞外囊泡(DC-EV)来实现。

基于维生素E增强抗原提呈的作用,研究人员考虑将其用于增强其他抗肿瘤疗法的效果,尤其是肿瘤疫苗或者其他免疫原性的化疗(这类疗法有助于释放肿瘤抗原,增加树突状细胞浸润)。

他们给黑色素瘤小鼠接种了分泌GM-CSF细胞因子的肿瘤疫苗(GVAX),且每日补充维生素E。结果发现,相较于单纯GVAX治疗,维生素E+GVAX的联合治疗方案可以显著延缓肿瘤生长。即使是对GVAX或ICT均具有耐药性的三阴性乳腺癌(TNBC)小鼠,在吃上维生素E后,其GVAX+ICT联合治疗效果也可被显著增强

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维生素E增强肿瘤疫苗和免疫检查点疗法的效果

另一方面,使用化疗药物多柔比星+ICT+维生素E联合疗法也能够有效提高TNBC小鼠的生存率,肿瘤生长和转移得到了有效遏制。

而对于多种疗法响应不佳的“癌王”胰腺癌,补充维生素E,再加上吉西他滨和ICT联合治疗,可显著抑制肿瘤生长,并且有效延长了荷瘤小鼠的生存期。

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维生素E,ICT和化疗联合疗法,延长荷瘤小鼠生存期

总而言之,该研究发现,维生素E通过阻断树突状细胞的免疫检查点SHP1分子,增强了树突状细胞的抗原提呈功能,从而激发T淋巴细胞诱导的抗肿瘤免疫反应,改善免疫检查点疗法的治疗效果

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文章内容总结图

抗肿瘤免疫反应包含多个环节,其中,抗原呈递相当于“提供情报”,对于后续免疫细胞的激活有着至关重要的作用。该研究揭示了调控SHP1检查点分子在激活抗肿瘤免疫反应中的作用,靶向SHP1或许是活化树突状细胞,改善免疫检查点疗法的潜在靶点。维生素E可直接用于抑制SHP1,其作为广泛使用的膳食补充剂,具有一定的安全性,可用于后续的临床推广。

然而也有研究发现,长期补充抗氧化剂维生素E促进KRAS基因驱动的肺癌转移[5]。当然了,由于癌症类型不同,各病患体质不一,维生素E的构型各异,补充维生素E还是要谨遵医嘱,才能获得更好的效果

如果能进行随机临床试验,仔细控制维生素E的剂量和其他外部混杂因素,前瞻性地测试维生素E与ICT和/或其他免疫诱导疗法相结合的疗效,将维生素E联合疗法推广至临床,那简直不要太棒。

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参考文献:

[1] Magrì A, Germano G, Lorenzato A, et al. High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy. Sci Transl Med. 2020;12(532):eaay8707. doi:10.1126/scitranslmed.aay8707

[2] Nasulewicz A, Wietrzyk J, Wolf FI, et al. Magnesium deficiency inhibits primary tumor growth but favors metastasis in mice. Biochim Biophys Acta. 2004;1739(1):26-32. doi:10.1016/j.bbadis.2004.08.003

[3] Yuan X, Duan Y, Xiao Y, et al. Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1 [published online ahead of print, 2022 Apr 14]. Cancer Discov. 2022;candisc.0900.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0900

[4] Lee GY, Han SN. The Role of Vitamin E in Immunity. Nutrients. 2018;10(11):1614. Published 2018 Nov 1. doi:10.3390/nu10111614

[5] Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

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