IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指南2.0

2020年IDSA就发布了产ESBL肠杆菌目细菌、CRE及难治性铜绿假单胞菌三个耐药革兰阴性菌的抗菌治疗指导建议，受到业界广泛关注，2021年11月则聚焦于病原菌为产AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌 (AmpC-E)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 (CRAB) 和嗜麦芽窄食单胞菌，此次发布的三个耐药菌也是临床常见的感染问题，但目前对这三类病原菌感染治疗的可靠证据相对较少，指导建议对耐药革兰阴性菌感染的治疗有较强的指导意义。现摘译部分内容供各位同仁参考。

药物种类	药物	成人剂量（假设肝肾功能正常）	目标病原菌
头孢菌素类	头孢吡肟	膀胱炎：1g q8h iv 其它：2g q8h iv 输注3h以上	AmpC-E(MIC≤2 mcg/mL)
	头孢地尔	2g q8h iv 输注3h以上	CRE、难治性耐药铜绿假单胞菌、CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌
碳青霉烯类	亚胺培南	膀胱炎（标准输注）： 500mg q6h iv 输注0.5h以上 其它(延长输注)： 500mg q6h iv 输注3h以上	ESBL-E、AmpC-E、CRE、CRAB（与至少2种其它药物一起联合治疗CRAB）
	美罗培南	膀胱炎（标准输注）： 1g q8h iv 其它ESBL-E或AmpC-E感染： 1-2g q8h iv 可考虑输注3h 其它CRE或CRAB感染： 2g q8h iv 输注3h以上	ESBL-E、AmpC-E、CRE、CRAB（与至少2种其它药物一起联合治疗CRAB）
	厄他培南	1g q24h iv 输注0.5h以上	ESBL-E、AmpC-E
β-内酰胺类抗生素-β-内酰胺酶抑制剂复方	头孢他啶/阿维巴坦	2.5g q8h iv 输注3h以上	CRE，难治性耐药铜绿假单胞菌
	头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南	头孢他啶/阿维巴坦：2.5g q8h iv 输注3h以上 氨曲南：2g q8h iv 输注3h以上	产金属β-内酰胺酶的CRE，嗜麦芽窄食单胞菌
	头孢洛扎/他唑巴坦	膀胱炎：1.5g q8h iv 输注3h以上 其它：3g q8h iv 输注3h以上	难治性耐药铜绿假单胞菌
	氨苄西林/舒巴坦	9g q8h iv输注4h以上或27g q24h iv连续输注 对于氨苄西林/舒巴坦敏感的CRAB引起的轻度感染，可使用3g q4h iv，尤其是在不耐受或有毒性反应而无法使用更高剂量的情况下	CRAB
	亚胺培南/雷利巴坦	1.25g q6h iv 输注0.5h以上	CRE，难治性耐药铜绿假单胞菌
	美罗培南/法硼巴坦	4g q8h iv 输注3h以上	CRE
氨基糖苷类	阿米卡星	膀胱炎：15mg/kg/次 iv 其它：首剂20mg/kg  iv，之后根据药代动力学评估后续计量及给药间隔	ESBL-E、AmpC-E、CRE、难治性耐药铜绿假单胞菌
	庆大霉素	膀胱炎：5mg/kg/次 iv 其它：首剂7mg/kg/ iv，之后根据药代动力学评估后续计量及给药间隔	ESBL-E、AmpC-E、CRE、难治性耐药铜绿假单胞菌
	妥布霉素	膀胱炎：5mg/kg/次 iv 其它：首剂7mg/kg iv，之后根据药代动力学评估后续计量及给药间隔	ESBL-E、AmpC-E、CRE、难治性耐药铜绿假单胞菌
	普拉唑霉素	膀胱炎：15mg/kg/次 iv 其它：首剂15mg/kg iv，之后根据药代动力学评估后续计量及给药间隔	ESBL-E、AmpC-E、CRE、难治性耐药铜绿假单胞菌
氟喹诺酮类	环丙沙星	400mg q8h iv/750mg q12h po	ESBL-E、AmpC-E
	左氧氟沙星	750mg q24h iv/po	ESBL-E、AmpC-E、嗜麦芽窄食单胞菌
四环素类	米诺环素	200mg q12h iv/po	CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌
	依拉环素	1mg/kg q12h iv	CRE、CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌
多黏菌素类	多黏菌素B	参考相关国际共识指南	难治性耐药铜绿假单胞菌、CRAB
	多黏菌素E		CRE膀胱炎、难治性耐药铜绿假单胞菌膀胱炎、CRAB膀胱炎
复方磺胺类	复方新诺明	膀胱炎：160mg（甲氧苄啶）q12h iv/po 其它：8-12mg/kg/天（甲氧苄啶）q8-12h iv/po，（甲氧苄啶最大剂量960mg/天）	ESBL-E、AmpC-E、嗜麦芽窄食单胞菌
呋喃类	呋喃妥因	膀胱炎：100mg q12h po 其它：50mg q6h po	CRE膀胱炎、AmpC-E膀胱炎
其它类	磷霉素	3g po	ESBL-E膀胱炎
其它类	替加环素	首剂200mg/次iv，随后100mg q12h  iv	CRE、CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌

产AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目

AmpC β-内酰胺酶是C类丝氨酸β-内酰胺酶，可由许多肠杆菌目和葡萄糖非发酵革兰阴性菌产生。肠杆菌目中AmpC的产生通为以下三种机制：可诱导的染色体抗性、稳定的染色体去阻遏及质粒介导的AmpC基因。在本篇文章中，重点关注具有中至高风险可诱导AmpC基因表达的肠杆菌目细菌感染的治疗。某些特定抗菌药物的存在，可诱导AmpC表达增加，进而引起MIC增加，最终导致头孢曲松和头孢他啶耐药。即使在少量剂量的头孢曲松或头孢他啶暴露后，也可以观察到AmpC诱导的耐药。对于其他两种机制(即稳定的染色体去阻遏或质粒介导的AmpC基因)，AmpC的产生通常是稳定的，而不是可诱导的。具有稳定AmpC表达的分离株预计对头孢曲松和头孢他啶不敏感。因此，由这些病原体引起的感染通常比由具有诱导性AmpC表达的分离株引起的感染造成的治疗困境要少。对于这两种机制中的第一种，一些肠杆菌目分离菌株(如某些大肠杆菌和志贺菌)含有AmpC或其他调控基因的启动子或衰减子的突变。对于第二种机制，质粒携带的AmpC基因(例如，blaCMY, blaFOX, blaDHA, blaACT, blaMIR)在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和沙门氏菌等微生物中最常见。

问题1：哪些肠杆菌目应被认为具有中高风险产生可诱导AmpC表达？

指导建议：阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌。

问题2：对于中高风险可诱导AmpC产生的微生物引起的感染，在选择抗菌药物时应考虑哪些特点？

指导建议：一些β-内酰胺类抗菌药物都存在潜在的诱导AmpC-E的可能。氨基青霉素(即阿莫西林、氨苄西林)、头孢菌素和头霉素都是强效的AmpC诱导剂。然而，中高风险可诱导AmpC产生的微生物(如阴沟肠杆菌)即使基础的AmpC表达水平也能水解这些抗菌药物。因此，这种AmpC-E通常药敏结果为对这些药物不敏感。亚胺培南也是一种有效的AmpC诱导剂，但由于形成稳定的酰基酶配合物，它通常能抵抗AmpC-E的水解。厄他培南和美罗培南的诱导尚未正式研究，但与亚胺培南相似。哌拉西林、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南是较弱的AmpC诱导剂。现有证据表明，尽管头孢曲松和头孢他啶诱导产生AmpC的能力有限，但这些药物对AmpC水解活性的敏感性，使得它们不太可能有效地治疗中高风险可诱导AmpC产生的微生物的感染。同样，即使加入他唑巴坦，哌拉西林也有可能被产生足够的AmpC水解，MIC增加。

头孢吡肟虽然是AmpC产生的弱诱导剂，但由于能形成稳定的酰基酶复合物，因而能抵抗AmpC β-内酰胺酶的水解。因此，它通常是治疗AmpC-E感染的有效药物。

氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、四环素、或其他非β-内酰胺类抗菌药物不诱导AmpC，也不是AmpC水解的底物。

问题3：头孢吡肟在治疗中高风险可诱导AmpC产生的肠杆菌目感染有着什么作用？

指导建议：当头孢吡肟的MIC≤2 mcg/mL时，建议使用头孢吡肟治疗中高风险可诱导AmpC产生的病原体(即阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌)引起的感染。当头孢吡肟的MIC≥4 mcg/mL时，建议使用碳青霉烯类药物，因为可能存在合并ESBL的产生。

问题4：头孢曲松对于中高风险可诱导AmpC产生的肠杆菌目感染的治疗有着什么作用？

指导建议：头孢曲松(或头孢他啶)不推荐用于治疗此类病原体引起的侵袭性感染。对于这些病原体引起的非复杂性膀胱炎，头孢曲松敏感时，其可能是一种合理的治疗选择。

问题5：哌拉西林/他唑巴坦在治疗中高风险可诱导AmpC产生的肠杆菌目感染方面的作用是什么？

指导建议：哌拉西林/他唑巴坦不建议用于治疗此类病原体引起的严重感染。

问题6：新型β-内酰胺类抗菌药物-β-内酰胺酶抑制剂复方在治疗中高风险可诱导AmpC产生的肠杆菌目感染方面的作用是什么？

指导建议：尽管与哌拉西林/他唑巴坦相比，新型β-内酰胺类药物(即头孢地尔)和β-内酰胺类抗菌药物-β-内酰胺酶抑制剂复方(即头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦)抗AmpC-E感染的效力有所提高，专家组建议这些药物应优先保留用于治疗由碳青霉烯类耐药的病原体引起的感染。

问题7：非β-内酰胺类抗菌药物治疗对中高风险可诱导AmpC产生的肠杆菌目感染有什么作用？

指导建议：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）或氟喹诺酮类药物可考虑用于治疗此类病原体引起的侵袭性感染。在抗菌药物敏感性被证明后，根据临床状态、可能的感染源，口服抗菌药物的消耗和吸收能力，可通过静脉或口服降级疗法进行治疗。对于无并发症的AmpC-E膀胱炎，可以考虑使用呋喃妥因、TMP-SMX或单次静脉注射氨基糖苷类抗菌药物。

碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌

问题1：治疗CRAB感染的一般方案是什么？

指导建议：单一的敏感的药物可能对于CRAB引起的轻症感染是足够的。在可用的选择中，专家组建议氨苄西林/舒巴坦为首选药物。对于中重度CRAB感染，鉴于有限的临床数据支持任何单一抗菌药物的有效性，建议使用至少两种药物的联合。

问题2：抗菌药物联合治疗CRAB感染的地位如何？

指导建议：由于支持任何单一抗菌药物的临床数据有限，因此在可能的情况下，至少在观察到临床改善之前，建议使用至少两种有活性药物联合治疗中重度CRAB感染。对于轻微的CRAB感染，可以考虑使用单一活性药物治疗。

问题3：氨苄西林/舒巴坦在CRAB引起的感染治疗中的作用是什么？

指导建议：如果CRAB敏感，大剂量氨苄西林/舒巴坦是首选的治疗方法。高剂量氨苄西林/舒巴坦仍然是一种治疗选择，作为联合治疗的一个组成部分，即使敏感性未知。

问题4：多黏菌素在治疗CRAB引起的感染方面有什么作用？

指导建议：多黏菌素B可作为轻症CRAB感染的单药治疗，并可与至少一种其他药物联合治疗中重度CRAB感染。建议用多黏菌素E而不是多黏菌素B治疗尿路CRAB感染。

问题5：四环素衍生物在治疗由CRAB引起的感染方面有什么作用？

指导建议：四环素衍生物可作为轻症CRAB感染的单药治疗，并可与至少一种其他药物联合用于中重度CRAB感染的治疗。在这些药物中，专家组更倾向于米诺环素，因为该药物的长期临床经验和CLSI药敏试验判断标准的可用性。大剂量替加环素是一种替代选择。在获得更多临床数据之前，专家组暂不建议用依拉环素治疗CRAB感染。

问题6：延长美罗培南输注时间对CRAB感染的治疗作用是什么？

指导建议：大剂量、延长美罗培南输注时间可考虑作为中重度CRAB感染的联合治疗的一个组成部分。多黏菌素和美罗培南的联合使用在没有第三种合并用药的情况下，不建议用于治疗CRAB感染。

问题7：头孢地尔在治疗CRAB引起的感染中有什么作用？

指导建议：头孢地尔应限于治疗其他抗菌药物难治或不耐受的CRAB感染，并且专家组建议将其作为联合治疗方案的一部分。

问题8：利福霉素在治疗CRAB引起的感染方面有什么作用？

指导建议：尽管体外和动物研究(特别是利福布汀)很有前景，但专家组不赞成使用利福布汀或其他利福布汀作为CRAB治疗的组成部分，直到临床研究结果证实其益处。

问题9：雾化抗菌药物治疗CRAB引起的呼吸道感染的作用如何？

指导建议：专家组不建议使用雾化抗菌药物来治疗由CRAB引起的呼吸道感染。

嗜麦芽窄食单胞菌

嗜麦芽窄食单胞菌是一种需氧葡萄糖非发酵的革兰氏阴性杆菌，普遍存在于水环境中。尽管人们普遍认为嗜麦芽窄食单胞菌的致病性低于许多其他医院微生物，但嗜麦芽窄食单胞菌产生生物膜和毒力因子，能够在脆弱的宿主中定植或感染，比如那些有潜在肺病和血液系统恶性肿瘤的宿主。嗜麦芽窄食单胞菌感染带来的管理挑战与CRAB感染非常相似。

首先，尽管嗜麦芽窄食单胞菌有可能导致严重疾病，但通常不清楚它是一种定植病原体还是一种真正的病原体，特别是在伴有囊性纤维化或呼吸机依赖的肺部疾病的患者中。嗜麦芽窄食单胞菌通常作为多种微生物感染的一个组成部分被治愈，这进一步挑战了对嗜麦芽窄食单胞菌靶向治疗的需求。重要的是，嗜麦芽窄食单胞菌可能是一种真正的病原体，在血液恶性肿瘤患者中其主要由于出血性肺炎或菌血症而引起相当高的发病率和死亡率。

其次，嗜麦芽窄食单胞菌分离株携带的大量耐药基因和基因突变阻碍了治疗选择。金属β-内酰胺酶和丝氨酸β-内酰胺酶使大多数传统的β-内酰胺类抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌无效。嗜麦芽窄食单胞菌通过染色体氨基糖苷乙酰基转移酶对氨基糖苷表现出固有的抗性。此外，该菌可积聚多药外排泵，降低四环素和氟喹诺酮类药物的活性，染色体Smqnr基因进一步降低氟喹诺酮类药物的有效性。 

第三，嗜麦芽窄食单胞菌感染的标准抗菌药物治疗方案的有效性评估并不明显。目前还缺乏对嗜麦芽窄食单胞菌常用药物的疗效比较研究。对嗜麦芽窄食单胞菌有抗菌活性的药物的优先排序和确定常用联合治疗方案的数据仍然不完整。

最后，嗜麦芽菌抗菌药物药敏试验是有问题的。CLSI已经建立了7种药物对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC判断标准：TMP-SMX、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶、头孢地尔、左氧氟沙星、米诺环素和氯霉素。替卡西林/克拉维酸已停止生产，氯霉素由于严重的毒性在美国很少使用，剩下5种抗菌药物的临床相关MIC数据可以提供给临床医生。对头孢他啶和左氧氟沙星MIC检测方法的结果可重复性的担忧，以及有限的药代动力学/药效学数据，削弱了MIC判断标准的可信度。以及没有足够的数据来确定MIC和临床结果之间的相关性。目前还没有建立多黏菌素的CLSI药敏试验判断标准。不完全的嗜麦芽窄食单胞菌的生长抑制常发生在多黏菌素孔，提示其具有异质性耐药。多黏菌素MIC的准确性和重现性都存在挑战。专家组不建议使用多黏菌素治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染。

问题1：嗜麦芽窄食单胞菌感染的一般治疗方案是什么？

指导建议：对于轻症感染，建议采用TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔单药治疗。在这些药物中，专家组建议TMP-SMX和米诺环素作为首选药物。不建议使用头孢他啶治疗嗜麦芽窄食单胞菌，无论感染的严重程度如何，因为嗜麦芽窄食单胞菌产生的固有β-内酰胺酶可能使头孢他啶无效。对于中重度感染，建议采用以下三种方法之一：(1)采用联合治疗，以TMP-SMX和米诺环素为首选组合；(2)如果单药TMP-SMX治疗，出现临床改善延迟，则启动TMP-SMX单药治疗并加入第二种药物(米诺环素[首选]、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔)；(3)当预期其他药物不耐受或无活性时，头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南联合使用。

问题2：TMP-SMX在嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗中有什么作用？

指导建议：TMP-SMX单药疗法是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选治疗药物。对于中重度感染，建议使用TMP-SMX作为单药治疗或最好与另一种活性药物联合治疗。

问题3：四环素衍生物在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？

指导建议：高剂量米诺环素单药治疗是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的考虑。高剂量米诺环素联合第二种活性药物，至少在观察到临床改善之前，被建议用于中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。由于米诺环素的体外数据略微更有利，CLSI药敏折点的可用性，口服制剂，以及米诺环素相对于替加环素可能改善的耐受性，专家组倾向于使用米诺环素而不是替加环素，尽管替加环素也是嗜麦芽窄食单胞菌感染的一种治疗选择。

问题4：氟喹诺酮类药物在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？

指导建议：左氧氟沙星单药治疗是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的一种治疗选择。但左氧氟沙星治疗期间耐药性的出现令人担忧。如果用于治疗中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染，左氧氟沙星应仅考虑与第二种活性药物(TMP-SMX、米诺环素、替加环素、头孢地尔)联合使用。

问题5：头孢地尔在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？

指导建议：考虑到有限的临床数据，头孢地尔单药治疗是轻症嗜麦芽窄食单胞菌感染的一种治疗选择。至少在观察到临床改善之前，建议将头孢地尔与第二种活性药物联合用于中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。

问题6：头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？

指导建议：当TMP-SMX或米诺环素都被认为是不可行的治疗方案时，建议将头孢他啶/阿维巴坦和氨曲南联合应用于中重度嗜麦芽窄食单胞菌感染。

问题7：头孢他啶在治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染方面有什么作用？

指导建议：由于嗜麦芽窄食单胞菌固有的β-内酰胺酶基因可能使头孢他啶失去活性，因此头孢他啶不是推荐的嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗选择。

点评

对本篇指南进行以下的概括：

对于中高风险可诱导AmpC酶产生的肠杆菌目细菌（阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌和弗劳地柠檬酸杆菌）引起的感染，当头孢吡肟的MIC≤2 mcg/mL时，建议首选头孢吡肟；当头孢吡肟的MIC≥4 mcg/mL时，假设碳青霉烯类药物敏感，建议使用碳青霉烯类药物，因为可能存在合并ESBL的产生。新型β-内酰胺类药物(即头孢地尔)和β-内酰胺类抗菌药物-β-内酰胺酶抑制剂复方(即头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦)对AmpC-E感染有效，但建议这些药物应优先保留用于治疗由碳青霉烯耐药的病原体引起的感染。氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、四环素、或其他非β-内酰胺类抗菌药物不诱导AmpC，也不是AmpC水解的底物，同样可考虑应用于此类感染。

对于CRAB引起的轻症感染，单一的敏感的药物可能是足够的，建议氨苄西林/舒巴坦作为首选。多黏菌素B、四环素衍生物（推荐米诺环素）同样可选。对于中重度CRAB感染，建议使用至少两种药物的联合治疗，其中大剂量、延长输注美罗培南可考虑作为联合治疗的一个组成部分。但多黏菌素和美罗培南的联合使用在没有第三种合并用药的情况下，不建议用于治疗CRAB感染。头孢地尔应限于治疗其他抗菌药物难治或不耐受的CRAB感染，并且建议将其作为联合治疗方案的一部分。不推荐使用利福霉素治疗CRAB感染，也不推荐雾化抗菌药物来治疗由CRAB引起的呼吸道感染。

对于嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染，对于轻症感染，建议采用TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔单药治疗。其中TMP-SMX和米诺环素作为首选。不建议使用头孢他啶治疗嗜麦芽窄食单胞菌，无论感染的严重程度如何，因为嗜麦芽窄食单胞菌产生的固有β-内酰胺酶可能使头孢他啶无效。对于中重度感染，建议采用以下三种方法之一：(1)采用联合治疗，以TMP-SMX和米诺环素为首选组合；(2)如果单药TMP-SMX治疗，出现临床改善延迟，则启动TMP-SMX单药治疗并加入第二种药物(米诺环素[首选]、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔)；(3)当预期其他药物不耐受或无活性时，头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南联合使用。

来源：华山抗生素所