《肝脏》杂志编辑部综合报道：不明原因儿童严重急性肝炎最新研究

《肝脏》杂志编辑部综合报道

自4月5日英国向世卫组织（WHO）报告了10例不明原因儿童严重急性肝炎病例以来，短期内病例数激增。至5月10日，欧、美和亚洲的21个国家共报导了450例不明原因儿童严重急性肝炎。由于患儿病情严重，部分患者不得不接受肝移植，也已有多例死亡病例。

截至目前，本次严重急性肝炎的病因仍不明确。病例呈散发，患儿多为1-5岁的既往健康儿童，不同病例间缺乏流行病学关联。由于在部分报道中有超过半数接受核酸检测的患儿在其全血或血浆中检测出腺病毒（HAdV），特别是这其中可分型的HAdV均为胃肠型的F亚属HAdV-41，腺病毒被高度怀疑为此次严重急性肝炎的病原体。然而，对接受肝移植患者的肝组织活检结果却没能够在患儿的肝脏观察到腺病毒感染的证据或明显迹象。

5月9日瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle教授5月9日在她推特上的见解：

 

Isabella Eckerle@Eckerlelsabella：

Unknown #Hepatitis in #children: From my point of view as a clinical virologist,there are many aspects that speak against #Adenovirus,with important implications for treatment.Why?Viral loads in the cases reported to be low. Normally viruses causing hepatitis are massively found in the blood. Hepatitis virus A,B,E,when causing fulminant clinical hepatitis: very high viral loads(C rarely causes this).Same for other viruses with hepatic tropism(eg Yellow fever).Viral hepatitis with pronounced clinical picture but low viral loads doesn't exist.

Now in the children with hepatitis no Adenovirus was detected in the liver biopsies,and viral load in blood was low.In some cases, Adenovirus DNA only in whole blood but not plasma. Again:a virus that is replicating in liver should be found everywhere plasma, serum, biopsy.

Strikingly, no full genome of an Adenovirus could be sequenced from any of the cases. In the rare cases of systemicAdenovirus infections that I remember(very few in > 10 years diagnostic virology at university hospitals, all in severely immunocompromised),huge viral loads,so high that sequencing would be easily possible,also virus isolation in cell culture.The fragments detected in the affected children with hepatitis revealed in most(not all) Adv positive cases 41F.This is a long known gastrointestinal Adv that never caused hepatitis before.

In absence of a full genome indicating anything unusual, hard to believe 41F would suddenly completely change tropism PLUS suddenly cause severe disease in immunocompetent children,which was never observed before - and all of this on a global scale. Not all cases Adv+at all.

With no common pathogen across cases&increasing signals for a post-viral(immune-mediated)pathogenesis(whichever pathogen is the cause),important decisions for treatment: antiviral(only effective if there is virus replicating)vs immunosuppressive treated(egcortison).

Rapid data sharing of successful treatment for post viral disease extremely important.Urgently needed what works,remember children are very sick,liver transplantation is only possible in highly specialisedcentres& several deaths are already reported in US.

Also data on adenovirus circulation from other parts of the world would be interesting.Many European regions experience high levels of Adv circulation.Typing is of interest as well as detection in whole blood in healthy children. Possible it’s just a coincidence finding.

译文：

不明原因儿童肝炎：作为一名临床病毒学家，从我的角度来看，有很多理由不支持腺病毒，这对治疗具有重要意义。为什么呢？据报道，病例中的病毒载量较低。通常导致肝炎的病毒大量存在于血液中。当A、B、E型肝炎病毒引起临床暴发性肝炎时，病毒载量-非常高（C型很少引起这种情况）。其他具有嗜肝性的病毒（例如黄热病）也是如此。临床表现明显但病毒载量低的病毒性肝炎不存在。

在患有肝炎的儿童中，肝活检未检测到腺病毒，血液中的病毒载量很低。在一些病例中，腺病毒DNA仅在全血中而不在血浆中。同样，如果是在肝脏中能复制的病毒应该在血浆、血清和活检组织中都能发现。

令人震惊的是，在任何病例中都无法测出腺病毒的全基因组。在我的认知中，腺病毒感染病例几乎都存在严重的免疫功能低下，病毒载量高，很容易测序，也可以在细胞培养中分离病毒。在这次感染肝炎的儿童中，检测到的片段显示大多数(不是所有)腺病毒阳性病例为41F型。这是一种已知的胃肠道腺病毒，以前从未引起肝炎。

在没有完整的基因组显示任何异常的情况下，41F型会突然完全改变趋化性，在免疫功能正常的儿童中导致严重的疾病的结论难以信服。这在以前是从未观察到的，而且并非所有病例都是腺病毒阳性。

由于病例之间没有共同的病原体，并且病毒后（免疫介导的）发病机制（不管病原体是什么）的信号越来越多，治疗最重要的是抗病毒（仅在病毒复制时有效）或免疫抑制治疗（例如可的松）。

疾病成功治疗的经验急需分享。一些病例进展迅速，需要肝移植，美国已报道了几起死亡事件。

此外，来自世界其他地区的腺病毒传播数据也值得关注。许多欧洲地区的腺病毒传播量很高。对健康儿童进行全血分型和检测很有意义，这也许只是一个巧合。

                       （《肝脏》编辑部 李珊珊译  赖荣陶校）

5月10日WHO在其5月10日发布的技术说明（technical note）中，基于患儿的血液或血浆检测到的腺病毒滴度过低且未在患儿肝组织检测到腺病毒现象推测，此次严重急性肝炎部分患儿的腺病毒感染“更像是一种巧合因素（coincidental factor），而非致病因子”。

5月16日：预防界综合报道

  不明原因儿童急性肝炎最新发现：或与新冠病毒超级抗原相关

是什么导致了全球二十多个国家和地区的三百多例不明原因儿童急性肝炎？最新研究显示：可能与新冠病毒导致的超级抗原相关。

以上发现刊发于国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）。作者为伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授Petter Brodin和美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars Sinai 医疗中心儿科、传染病和免疫学部的Moshe Arditi。

最近，英国、欧盟、美国、以色列和日本等地都报告了至少348例儿童不明原因严重急性肝炎。大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭。令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

什么是超级抗原

前述研究表示，儿童感染新冠病毒可导致体内病毒库形成。具体来说是新冠病毒在儿童胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种反复的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介导的，该基序与葡萄球菌肠毒素B相似，能触发广泛和非特异性的T细胞激活。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是引起儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）机制。

所谓超级抗原（super antigen，SAg）是一类只需极低浓度（≤10的-9次M）即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC限制性。

超级抗原按照活化细胞的不同，可分为T细胞超级抗原和B细胞超级抗原，又按照其来源不同分别将T、B细胞超级抗原分为内源性超（病毒型）抗原和外源性（细菌型）超抗原。

儿童多系统炎症综合征最早于2020年4月开始被广泛关注。彼时，全球刚刚进入新冠大流行，多个国家便陆续报道一种“儿童怪病”，并且和新冠病毒感染高度相关，多数患者出现发烧、皮疹、呕吐、颈部淋巴肿大、嘴唇干裂和腹泻等症状，与川崎病症状相似，也被称为类川崎病。

儿童多系统炎症综合征多发生在新冠感染2-6周之后，发病患儿年龄集中在3-10岁间。儿童多系统炎症综合征与川崎病表现不同，在血清监测新冠阳性儿童中病情更为严重。儿童多系统炎症综合征能引起包括心脏、肺、肾脏、大脑、皮肤、眼睛或肠胃、肝脏等多器官炎症，严重的会导致多器官衰竭，进而导致患儿死亡。

Brodin和Arditi表示，在此前的儿童多系统炎症综合征中也曾报道过急性肝炎，但未调查其他病毒的合并感染。研究者分析称，最近的不明原因儿童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患儿在肠道中出现了病毒库后又感染了腺病毒。

具体来说，如下图所示：

腺病毒（AdV）增强新冠病毒超级抗原介导的严重急性肝炎的病理学示意图。

在感染新冠病毒后，病毒库可能会随着时间的推移导致反复的超级抗原介导的免疫细胞激活，如多系统炎症综合征（MIS-C）。如果存在此类病毒库，并且儿童随后感染了腺病毒（AdV），这种超抗原介导的影响可能会更加明显，并可能导致免疫异常，如最近报告的急性重度肝炎，这就是为什么在这些病例中应该调查这种免疫病理学的证据。

研究者报告了小鼠实验中的类似情形：腺病毒感染激发葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克，导致小鼠肝功能衰竭、死亡。这一结果可以通过腺病毒诱导的1型免疫偏移来解释，在随后的葡萄球菌肠毒素B给药后导致过量的IFN-γ产生和IFN-γ介导的肝细胞凋亡。

Brodin表示，根据目前的情况，建议对出现急性肝炎的儿童的粪便进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41F敏感宿主的机制。如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。

仅腺病毒不足以引发健康儿童出现急性肝炎

英国是此次报告不明原因儿童急性肝炎病例最多的国家。英国卫生安全局（UKHSA）的调查信息显示：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。

值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。患儿还接受了腺病毒的全血检测。不过大部分患儿未做肝脏的活检。

在缺乏关键信息的情况下，英国卫生安全局便提出了以腺病毒为第一位的致病假说。英国卫生安全局还表示，英国的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于新冠疫情前的同龄儿童，于是患儿被腺病毒轻而易举地击倒了。

该假说受到了医生和病毒学家的广泛质疑。其中的两大疑点：第一，为何英国患儿肝脏的活检没有发现腺病毒的包涵体；第二，患儿的腺病毒载量为何如此低，病毒样本都不足以做腺病毒全基因组检测。

对于英国目前披露的信息，瑞士日内瓦大学新发传染病中心负责人Isabella Eckerle近日表示，患有急性肝炎的儿童肝活检中未检测到腺病毒。如果是腺病毒导致的，则肝脏应该有腺病毒相关的病理学体现。

伦敦玛丽女王大学流行病学家Deepti Gurdasani也表示，英国目前还没有一名患儿肝脏活检显示存在腺病毒包涵体。如果腺病毒导致急性肝炎的假说成立，这是最基本的要求。所谓包涵体，是指病毒感染宿主细胞后在细胞内所形成的在光学显微镜下可见的小体。

内科医生、加州大学欧文分校博士Farid Jalali表示，对健康的儿童、成人来说，腺病毒一般是自限性疾病，会导致呼吸道、肠胃或者结膜炎症。但要严重到可以导致急性肝功能衰竭甚至死亡的情况，在免疫力正常人群中从未见到。这种情形发生在免疫力严重缺陷人群中，比如接受器官移植、化疗的人。

Eckerle质疑，即使英国卫生安全局提出的血液样本中检测到腺病毒，也有一个问题就是血液中的病毒载量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA仅存在于全血中，而不存在于血浆中。“如果是腺病毒导致的急性肝炎，那么在肝脏中复制的病毒应该随处可见：血浆、血清、活检中都有，而不是大部分患儿只在全血中能检测到。”

事实上患儿的腺病毒Ct值都比较高，意味着病毒载量相对较低。Eckerle说这也就是为何只有部分患儿能够对腺病毒进行腺病毒基因片段检测，查出是腺病毒41型。而没有一例的病毒载量高到足以做腺病毒全基因组检测。

对此，Eckerle非常疑惑：通常导致肝炎的病毒大量存在于血液中。甲型、乙型、戊型肝炎病毒引发性临床肝炎时，病毒载量非常高：丙型肝炎的情况相对不同，但患儿都已排除丙肝病毒的可能了。其他具有肝嗜性的病毒（例如黄热病），也是病毒载量很高。临床表现明显但病毒载量低的病毒性肝炎不存在。

“从我作为临床病毒学家的角度来看，有许多方面反对腺病毒导致急性肝炎的原因。”Eckerle说，这对治疗具有重要意义。为什么？这意味着到底应该用抗病毒疗法还是免疫抑制疗法（例如皮质醇），这两种疗法会对患者的临床结局带来截然不同的影响。

可查资料显示，就以这次被高度怀疑的腺病毒41型而言，多导致肠胃炎，其主要组织嗜性是肠胃道，而不是肝脏。

在没有显示任何异常的腺病毒41型完整基因组的情况下，Eckerle表示很难相信这种病毒会突然完全改变嗜性，在免疫能力正常的儿童中引起严重的肝脏疾病，这是以前从未观察到的。

Jalali表示，健康儿童身上发现腺病毒并不罕见。30%的健康儿童在感染了腺病毒后，病毒在其体内可以存在数月甚至数年。多达11%的健康儿童在其扁桃体、腺样体中能持续检测到腺病毒。可查资料显示，就以这次被高度怀疑的腺病毒41型而言，多导致肠胃炎，其主要组织嗜性是肠胃道，而不是肝脏。Eckerle认为，目前不能排除感染新冠后导致儿童出现急性肝炎的可能性。

新冠血清学检测显示患儿73.7%感染过新冠

相比英国检测的草率，以色列对患儿进行了新冠血清学调查。结果显示大部分都感染过新冠。

据以色列《国土报》《耶路撒冷邮报》报道，该国近期出现12例不明儿童肝炎病例。施耐德儿童医疗中心报告7例，沙雷泽德克医疗中心报告5例。上述病例来自全国不同地点，没有呈现出聚集性感染的特点。其主要症状为严重的肝脏感染和肝酶显著升高，通常伴有黄疸，部分病例出现消化道症状。目前，这些病例均已出院，其中施耐德儿童医院的2个病例因肝功能衰竭实施肝移植，其余病例在接受类固醇药物治疗后迅速好转。

在以色列发现的12例病例中，有11人曾在一年内感染过新冠病毒。尽管没有明确证据表明这种不明肝炎与新冠病毒相关，但多名以色列医疗专家在接受媒体采访时表示怀疑两者间存在联系。施耐德儿童医疗中心小儿肝移植中心主任格拉斯伯格称，在排除了各种可能性之后，发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏，因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。

世卫组织欧洲区域办事处在5月13日报告了该区域16岁及以下儿童的不明原因急性肝炎病例情况也显示超过七成曾感染过新冠病毒。

报告显示欧洲共有14个国家229名儿童出现急性不明原因肝炎，分别是比利时12例、塞浦路斯2例、丹麦 6例、希腊2例、爱尔兰6例、意大利24例、荷兰6例、挪威5例、波兰1例、塞尔维亚1例、斯洛文尼亚 1例、西班牙26例、瑞典9例和英国131例。

75.9%的病例年龄小于5岁。在有相关医疗进展信息的143例中，22例正在重症监护室中，比例达到15.4%。有移植相关信息的98例中有6例接受了肝移植，达到了6.1%。1人已死亡。

有151名患儿接受了所有样本的腺病毒检测，其中90例检测呈阳性，占比为59.6%。其中，全血标本阳性率最高，为68.9%。

173名患儿接受了新冠病毒核酸检测，20例呈阳性，占比为11.6%。仅有19名患儿做了新冠病毒的血清学检验，其中14 人阳性，比例高达73.7%。在有COVID-19疫苗接种数据的56例病例中，47例（83.9%）未接种疫苗。

事实上，随着奥密克戎变异株在全球带来的新冠大流行，海外已有大量儿童感染过新冠。根据Nature的报告，截至2022年2月，美国1-4岁儿童的新冠抗体阳性已接近七成。1-4岁儿童大多未接种疫苗，因此抗体阳性大概率为感染新冠导致的。

Eckerle担忧地表示，让像新冠这样的新病毒在儿童人群中不受控制地传播，尤其是幼儿大部分未接种疫苗，而且人们对于新冠的长期后遗症研究尚未清楚的情况下，这种放任感染是非常危险的想法。

文献来源：

Brodin P, Arditi M.Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens.Lancet Gastroenterol Hepatol.2022 Published Online May 13, 2022 https:///10.1016/ S2468-1253(22)00166-2