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马瓦卡坦（mavacamten）是选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷酶变构抑制剂。临床前研究发现其能够降低肌节过度收缩和维持肌球蛋白过放松状态，小鼠实验发现其能逆转心室壁肥厚和纤维化进程，临床Ⅱ、Ⅲ期试验表明其能缓解肥厚型心肌病患者的临床症状，减轻左心室流出道梗阻，改善心功能、提高运动耐量。该文对mavacamten现有的3项临床研究进行了分析，以期增进心血管医生对该前沿新药的认识。 肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是临床上常见的单基因遗传病，发病率约为0.2%，其中约70%为梗阻性肥厚型心肌病（HOCM），HOCM患者因心肌肌节蛋白基因突变导致心肌过度收缩，心室壁肥厚引起左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻，心输出量不足从而引起运动耐力下降、呼吸困难等症状。目前临床上标准治疗方案包括药物治疗和室间隔减容治疗（septal reduction therapy，SRT），药物治疗以β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂为主，丙吡胺可作为二线辅助治疗药物；手术治疗包括外科室间隔部分切除术和酒精室间隔消融术。但上述HCM治疗方案都是非特异性的对症治疗且疗效因人而异，十分有限［1］。马瓦卡坦（mavacamten）是靶向心肌肌球蛋白的首创一类新药，临床Ⅲ期试验证明其疗效显著，有望成为第一个治疗HCM的靶向药物，现就其最新临床研究进展作一论述。 一、作用机制 mavacamten又称MYK-461，是选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶变构抑制剂，特异性抑制肌球蛋白MYH7突变导致的ATP酶过度激活，可逆性抑制心肌肌球蛋白与肌动蛋白耦联反应，减缓横桥周期，还能降低心肌肌球蛋白钙离子敏感性，从而引起肌节收缩分数减小，心肌收缩力降低［2］。肌节cMYBPC突变可引起HCM患者心肌松弛障碍，mavacamten还能稳定β肌球蛋白超松弛状态（super-relaxed state），从而改善心肌舒张功能和顺应性［3, 4］。研究发现mavacamten对细肌丝钙离子敏感性突变也可能有抑制作用［5］。mavacamten选择性抑制特定突变基因表型的作用机制提示mavacamten治疗HCM可能成为基于突变基因的个性化治疗方案。 二、药代动力学 mavacamten药动学特征多数基于动物实验数据，结果显示其具有良好口服生物利用度。服用后药物吸收迅速，一般在给药后0.3~0.7 h内达到最大血药浓度（Cmax），不同物种Cmax波动于63~564 ng/ml，终末消除半衰期（t1/2）约为8 d，且口服与静脉内给药t1/2无异。人体内mavacamten分布容积较高，约为9.5 L/kg。mavacamten很少在肝脏内代谢，代谢途径主要包括芳香羟基化（M1）、脂肪族羟基化（M2）以及葡萄糖醛酸化等，口服给药后血浆清除率较低，约为0.51 ml·min-1·kg-1［6］。mavacamten具有明显的量效依赖性，血药浓度每增加100 ng/ml，心肌肌节收缩分数降低4.9%，左心室流出道压力阶差（LVOTG）降低11%［2.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］。 三、临床前研究 临床前动物实验发现，在猫HCM模型中mavacamten能降低心肌过强收缩力，减少二尖瓣前向运动，降低LVOTG，并且药效与剂量明显相关 ［7］。一项针对HCM小鼠的研究发现，mavacamten还能延缓心室壁肥厚和心肌纤维化进程［8］，该结果提示mavacamten不仅能改善HCM症状，还能延缓病程进展，改善长期预后。通过犬HCM模型发现，mavacamten在降低心肌收缩力的同时还可改善左心室顺应性，心室压力-容积曲线右下移，还可改善HCM舒张功能受损。 mavacamten在动物HCM模型中所展现出的有效性和安全性为后续开展临床试验打下了坚实的基础。 四、临床研究 1.PIONEER-HCM研究：PIONEER-HCM是研究mavacamten治疗HCM的Ⅱ期开放标签非随机临床试验，主要目的是评价mavacamten对于症状性HOCM患者的有效性和安全性［9］。该试验共纳入21例纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ/Ⅲ级的HCM患者，分成A、B两个队列，A队列11例患者，心室壁厚度（1.7±0.2）cm，每天仅接受mavacamten 10或15 mg治疗，B队列10例患者，心室壁厚度（1.5±0.2）cm，在常规治疗（如β受体阻滞剂）的基础上加用mavacamten 2 mg作为对照组，研究主要终点为服药12周后患者运动后LVOTG的变化量，次要终点包括LVOTG<30 mmHg患者的比例、呼吸困难难度评分改善、氧分压峰值（pVO2）变化量、静息及瓦氏检查法时LVOTG变化量、静息时左心室射血分数（LVEF）变化量、症状改善［通过NYHA心功能分级、堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）进行评定］。 结果表明，服用mavacamten 12周后，A队列患者运动后LVOTG平均降低89.5 mmHg，其中8例患者运动后LVOTG降低至<30 mmHg；B队列患者运动后LVOTG同样改善，但次于A队列，平均降低了25 mmHg，无人LVOTG下降至30 mmHg以下。次要终点NYHA心功能分级、静息及瓦氏检查法时LVOTG、KCCQ评分、呼吸困难难度评分以及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）两队列均获得改善，其中A队列获益更为明显，但静息时LVEF在A队列减少15%而B队列减少6%。 2.EXPLORER-HCM研究：EXPLORER-HCM是基于mavacamtenⅡ期临床试验开展的前瞻性Ⅲ期随机安慰剂对照临床试验［10］。该试验共纳入251例有症状的HOCM患者， 1∶1随机分配至mavacamten组（n=123）和安慰剂组（n=128），并于第4、8周滴定药物剂量使得LVOTG下降至<30 mmHg，并且使血药浓度维持在350~700 ng/ml，两组患者可以继续维持之前的标准治疗方案，包括使用β受体阻滞剂（75%）和钙离子拮抗剂（17%）。基线临床资料，mavacamten组中男性66例（54%），年龄（58.5±12.2）岁，左心室厚度（20±4）mm，其中88例（72%）患者为NYHA心功能Ⅱ级，安慰剂组中男性83例（65%），年龄（58.5±11.8）岁，左心室厚度（20±3）mm，其中95例（74%）患者NYHA心功能Ⅱ级。纳入患者中190例（76%）曾进行基因测序，50例（26%）有明确HCM相关肌节蛋白基因突变，此外纳入患者中不少人合并其他疾病，110例（44%）合并高血压、35例（14%）合并心房颤动、28例（11%）合并哮喘、19例（8%）曾行室间隔减容术、18例（7%）合并冠心病、5例（2%）合并慢性阻塞性肺病。研究主要终点为用药30周后pVO2升高≥1.5 ml/kg和NYHA心功能分级至少改善1级，或pVO2升高≥1.5 ml/kg和NYHA心功能分级不恶化。次要终点为运动后LVOTG和pVO2改善，NYHA心功能改善，KCCQ评分和HCM症状调查问卷气促亚评分（HCMSQ-SoB）改善，探索性终点为NT-proBNP和高敏心肌肌钙蛋白I（high sensitivity cardiac troponin I， hs-cTnI）降低，LVOTG改善和完全有效（各项LVOTG均<30 mmHg且NYHA心功能为Ⅰ级）患者的比例。 研究结果显示，mavacamten组45例（37%）患者达到主要终点，而安慰剂组仅有22例（17%）（P<0.001）。次要终点：mavacamten组患者运动后LVOTG下降（47±40）mmHg，而安慰剂组为（10±30）mmHg（P<0.000 1）；mavacamten组患者pVO2升高（1.4±3.1）ml/kg而安慰剂组为（-0.1±3.0）ml/kg（P<0.001）；mavacamten组患者中NYHA心功能改善者占65%，而安慰剂组仅为为31%（P<0.000 1）；mavacamten组患者KCCQ和HCMSQ-SoB评分均显著提高［11］。 3. MAVERICK-HCM研究：既往两项研究均聚焦于HOCM患者，而MAVERICK-HCM研究则选择纳入59例有症状的非梗阻性HCM患者，为Ⅱ期随机安慰剂对照试验，主要为了探索mavacamten对于非梗阻性HCM患者的安全性和有效性［12］。纳入患者平均LVEF≥55%，并按1∶1∶1的比例随机分配至mavacamten 200 ng/ml（n=19）、500 ng/ml（n=21）以及安慰剂组（n=19），其中40例（68%）患者接受了基因测序，20例（50%）发现明确HCM特征突变。随访24周发现mavacamten组有89.7%的患者出现不良反应而安慰剂组为68.4%，但严重不良反应mavacamten组仅为10.3%而安慰剂组为21.1%，提示mavacamten相对安全。mavacamten组患者LVEF下降（4.1±8.0）%，5例患者出现可逆性LVEF下降（降至45%以下），而对照组LVEF下降2.3%；mavacamten组患者NT-proBNP和cTnI分别下降53%和34%，而在安慰剂组仅分别下降1%和4%。功能性研究终点与EXPLORER-HCM主要终点一致，两组之间差异无统计学意义，KCCQ评分两组患者均无明显改善。提示mavacamten对于非梗阻性HCM患者相对安全，但疗效甚微，仅在实验室指标方面有所获益，提示mavacamten可能对于非梗阻性HCM患者的病理生理有所改善，但心功能尚无获益。值得注意的是，非梗阻性HCM患者对目前HCM的标准治疗反应不佳，mavacamten至少为此类患者带来了一丝希望，我们仍需更大样本的临床试验进一步验证其的有效性［13］。 五、安全性和耐受性 临床前研究表明mavacamten具有明确的量效依赖性，PIONEER-HCM试验中mavacamten血药浓度维持在350~695 ng/ml时，能保证HCM患者LVEF稳定在50%甚至更高，同时LVOTG有所获益，但当高于这个浓度时LVEF则出现下降趋势，有4例患者血药浓度在695~1 500 ng/ml时LVEF下降至34%~49%，但停药4周后LVEF均恢复到基线水平。MAVERICK-HCM研究中同样有5例（13%）患者服用mavacamten后出现LVEF下降至45%以下，停药后均恢复至50%以上，但有2例患者未能恢复至基线水平。EXPLORER-HCM研究共有9例患者服用mavacamten后出现LVEF下降，其中5例中断mavacamten治疗后LVEF恢复至基线水平，3例在试验结束后药物洗脱期LVEF得以恢复，但有1例合并心房颤动的患者因出现严重LVEF下降最终选择行心房颤动消融术，在研究结束时LVEF仍未完全恢复。上述结果显示，mavacamten总体耐受度尚可，少数LVEF下降的患者停药后多能恢复至正常水平［14］。 PIONEER-OLE研究是PIONEER研究的开放标签延续研究，是为了探究mavacamten的长期安全性，结果显示99%的不良反应为轻中度，包括LVEF降低、心房颤动、室性心动过速、心绞痛、头痛、头晕、恶心、疲劳、皮疹、劳力性呼吸困难、上呼吸道感染、尿路感染、皮疹等，仅有1例患者发生治疗后严重不良事件（treatment-emergent serious adverse events，TESAE），即心房颤动住院和复律事件。EXPLORER试验中，mavacamten组和安慰剂组分别有8%和9%的患者发生TESAE，包括心房颤动、晕厥、压力性心肌病、憩室炎、感染、挫伤及前臂骨折。MAVERICK研究中96%的不良反应为轻中度，其中包括心房颤动、恶心、疲劳、呼吸困难、上呼吸道感染、头晕、心悸、鼻咽炎、便秘、腹胀、牙脓肿、鼻窦炎等，4例（7%）患者出现TESAE，包括心房颤动、心脏收缩功能障碍、关节炎和肾功能衰竭。综合来看，mavacamten不良反应总体可耐受，心房颤动为最常见的TESAE，在三项研究中发生率分别为20%、6.5%和5%，但其发生率与安慰剂组相当，同时应注意三项研究样本量均较小，且HCM本身就是诱发心房颤动的高危因素，因此不应过分解读心房颤动与mavacamten的关系。 总之，mavacamten作为HCM治疗首创一类新药，靶向过度收缩的心肌β肌球蛋白，对骨骼肌没有影响，同时现有HCM标准治疗β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂具有负性肌力作用和外周血管神经副作用从而引起心率减慢和低血压，而室间隔减容术可能会损伤心肌且存在发生严重并发症的风险，上述非特异性治疗在缓解症状的同时牺牲了HCM患者的运动耐量和生活质量，而mavacamten高度的选择性和特异性使其具备不同于传统治疗的独特优势，临床研究表明mavacamten可明显缓解HOCM患者的临床症状，改善生活质量和心功能，降低LVOTG，减小室间隔厚度，且患者极少发生严重不良反应。 凭借Ⅲ期临床试验的结果mavacamten有望由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，更多临床试验如VALOR-HCM研究正如火如荼的开展，可为mavacamten治疗HCM提供更多的循证医学证据，mavacamten有望成为第一个治疗HCM的靶向药物，填补HCM无新药、特效药的空白，为HCM的治疗提供更多选择，其为HCM患者带来了新的希望［15］。未来mavacamten还可与室间隔减容术做非劣效性对照研究，以期减少HCM有创治疗的需求，同时基于HCM突变基因类型实现mavacamten最佳治疗效果或是未来一大热点。 
所有作者均声明不存在利益冲突 |
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