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译者注：本文首次群发时，有些译文词不达意，易引起对知识点的误解。经江苏省中医院凌亭生教授的细心指导，已对原译文进行修改。 Barrett食管腺癌的起源与胃腺癌不同，Barrett食管腺癌起源于EGJ附近的胃黏膜。胃癌按日本《胃癌分类》进行描述，食管癌按日本《食管癌分类》进行描述。然而，这两种腺癌的组织学分类是根据日本胃癌的分类来描述的。因而在日本食管癌EMR/ESD指南中，早期腺癌的诊疗流程如下图：
（结合国内情况，建议参考日本食管腺癌诊疗流程，而非西方国家流程）详细资料敬请搜索食管癌EMR/ESD指南 食管腺癌部分 食管癌发病率的地理变化在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）这两种主要组织学亚型之间存在显著差异。 ESCC是包括日本在内的亚洲地区的主要亚型，而EAC是包括欧洲、北美和澳大利亚在内的许多西方地区的主要亚型，在过去四十年中发病率迅速增加。尽管ESCC的发病率仍然很高，约占日本食管癌病例的90%，但据日本食管癌综合登记的报告，EAC的发病率在过去20年稳步增长，超过三倍。Barrett食管（Barrett's esophagus，BE）是EAC唯一已知的前体病变，其特征是慢性胃食管反流病，正常的复层鳞状上皮被柱状上皮化生取代。
（Barrett食管的发展与进展。食管损伤主要由胃食管反流引起，可导致Barrett食管病变，其特征是正常的鳞状上皮被柱状上皮取代，称为肠化生。这种癌前病变可能发展为异型增生和食管腺癌，可浸润黏膜下层。）
（Barrett食管的组织病理学特征。从鳞状上皮发展到肠上皮化生、异型增生和食管腺癌。a|正常食管鳞状上皮。b|含杯状细胞的肠上皮化生:肠化柱状上皮，细胞学正常，表面成熟正常(细胞核:表面上皮细胞核浆比低于基底层细胞)。c|低级别异型增生:轻度结构改变，表面成熟中断(分层)，轻度弥漫性细胞学异常(如核质增粗、深染、细胞极性正常)。d|高级别异型增生:明显的结构改变，表面未成熟，明显的细胞学异常(如核增大，细胞极性丧失，非典型有丝分裂)。食管腺癌:明显的结构改变，腺体拥挤不规则，细胞学异常，细胞核增大，细胞极性丧失，非典型有丝分裂。存在固有层和黏膜下层浸润。） 早期发现Barrett黏膜癌前病变或肿瘤性病变至关重要，因为EAC的死亡率很高，5年总生存率低于25%。因此，对BE的敏锐且准确的诊断是临床实践中的一个重要问题。对于BE的监测，内镜检查是最好的诊断工具，而组织病理学证实则作为辅助手段。尽管BE的定义和管理策略尚未在国际上得到普遍规范，但为了规范和改进临床实践，已经发布了多项指南。本文重点是诊断标准的不一致性，特别是在日本和西方国家之间。 BE的多个指南 在日本，日本食管协会（JES）对BE的定义被广泛接受并广泛应用于临床。日本消化病学学会在2015年发表的关于胃食管反流病（GERD）的建议中简要提到了BE。亚太胃肠病学协会基于亚太数据更新了其关于PPI-难治性GERD-BE的共识。在欧洲，欧洲胃肠内镜协会（ESGE）于2017年发表了一份指南，该声明是近期四项国家指南达成共识的结果。然而，英国胃肠病学协会指南在BE定义和管理的几个领域仍然与ESGE指南不同。美国胃肠内镜协会（ASGE）于2012年发布了建议，最近更新了关于BE筛查、监测和治疗的建议（2017年、2018年和2019年）。美国胃肠病学协会（AGA）最近（2020年）修订了之前发布的指南（2011年和2016年）。2022年最新的美国胃肠病学学会（ACG）指南沿用了2015年对BE的定义，BE是食管远端发生的一种化生改变，正常的鳞状上皮被杯状细胞的特异性柱状上皮取代。然而，关于BE诊断的长度和组织学标准仍存在争议。 BE的诊断 西方国家常用“高级别异型增生”（上皮内瘤变）作为BE的病理诊断，但日本没有使用。日本病理学家诊断高级别异型增生的病变为分化良好的腺癌，因为它有时浸润黏膜层或黏膜下层。下图显示了修正维也纳分型与日本病理诊断的相关性。
关于BE的内镜和组织学诊断，有三个主要问题有待解决： Q1)食管胃交界处（esophagogastric junction，EGJ）的最佳标志是什么? Q2) BE的最佳长度标准是什么? Q3) BE的最佳组织学诊断是什么? 下面将更详细地讨论每一个问题。 BE的诊断算法如下图所示。
EGJ的最佳标志是什么? BE通常通过内镜检查发现食管远端橘红色柱状黏膜，并经病理证实。因此，内镜下识别EGJ的关键解剖标志是诊断BE的第一步。食管远端栅栏血管和胃黏膜皱襞近端作为鉴别EGJ的标志，后者在大多数国家被广泛采用。而在包括日本在内的一些亚洲国家，栅栏血管的远端主要作为EGJ的标志，如果栅栏血管不能明确识别，则胃皱襞的近端作为EGJ。 栅栏血管，组织学上定义为大于100µm的静脉，纵行于食管下括约肌的黏膜层，进入贲门后沿黏膜下层向下。因此，栅栏血管远端在解剖学上与食管与胃的边界重合。食管下段经内镜充气后充分扩张，配合深呼吸，内镜下容易观察到栅栏血管（图a）。然而，有时由于以下几个因素难以鉴别，包括镇静状态下延展不够、黏膜炎症、增生异常变化和双层厚黏膜肌的存在（图b）。
西方国家的EGJ定义为胃纵行皱襞的最近缘。这种定义也有潜在的缺点，因为胃皱襞近端位置可以很容易地随着肠道运动、呼吸和内镜下的充气程度而改变（下图：a适当充气，b过度充气）。
此外，萎缩性胃炎伴幽门螺杆菌感染时，胃皱襞近端难以识别，这在日本较为常见。由于即使使用这些标志也很难准确识别EGJ，因此据报道，在BE诊断中观察者之间的差异高得令人无法接受，特别是在BE长度小于1cm的病例中。在一项对这两种标志的比较研究中，将C&M标准（C=周长，M=最大长度）完整地呈现给内镜医生后，胃皱襞的近端范围比栅栏血管更准确。因此，尽管一致性较差，在最新的西方指南中，胃皱襞的近端范围仍被用作EGJ。 虚拟色素内镜(VC)，包括窄带成像(NBI)、联动彩色成像(LCI)和蓝激光成像，可以在不使用染色或染料的情况下凸显表面黏膜结构和血管特征，目前在许多内镜中都可用，并有助于检测胃肠道肿瘤病变。2004年，Hamamoto等人报道了NBI在EGJ可视化中的作用。最近，有报道称，与使用白光成像相比，LCI内镜观察可以改善栅栏血管的可见性以及巴雷特节段的区域，提示VC可提高栅栏血管诊断的一致性，特别是对于短段BE（short-segment BE，SSBE）。 BE的最佳长度标准是什么? 鳞状柱状交界处或Z线是在内镜下可见的食管鳞状上皮与红色胃柱状上皮的分界线。食管鳞状上皮和胃柱状上皮的Z线在胃镜下可见。在BE中，橘红色的柱状上皮从EGJ向近端连续延伸至食管。在日本，BE被定义为食管远端柱状黏膜的任意长度。
（表 Barrett食管诊断标准） 然而，最近在西方和亚太地区更新的指南已经包括了长度标准，其阈值为1厘米的柱状上皮食管（columnarlined esophagus，CLE），因为CLE小于1厘米具有较高的观察者间变异性，且EAC的风险较低。如果CLE的长度小于1厘米，在这些指南中被称为EGJ的不规则Z线或特异性肠化生（specialized intestinal metaplasia，SIM），尽管较早的美国胃肠病学协会和ASGE指南没有提供长度阈值。
（食管来源的三种组织学标志物。A CLE中的食管腺。导管可以看到(D)。B CLE中的一个鳞状上皮岛(Sq)。C CLE的双层黏膜肌。）
（来自食管和胃的对照标本的组织学标本。A，食管中部的横切面。B，食管下段的横切面。C，胃横切面，无肠上皮化生。黏膜最大静脉（黏膜固有层和黏膜肌层）的大小分别为64um(A)、153um(B)和89um(C)）
（CLE和胃ER标本中栅栏血管的组织学。A、LSBE-CLE；(B)SSBE-CLE；(C)胃黏膜伴肠上皮化生。在图中，在CLE和胃黏膜之间的黏膜或纤维结缔组织中观察到的最大静脉的大小为82um(A)，152um(B)，和60um(C)。） 因此，日本根据内镜检查结果报告的BE患病率差异很大，从15%到85.9%不等，而西方国家为5%到20%。Adachi等报道，当用LCI确定BE范围时，长度<1cm的BE患病率为56.2%，长度≥1cm的BE患病率为26.2%，因为栅栏血管远端容易被观察到。Ishimura等研究了四家不同医院在BE诊断方面的机构间差异。由于诊断过度和诊断不足的病例，Ishimura等证明方差大得无法接受（17.2%-96.8%），而且诊断准确性不够，特别是在BE长度<1cm的情况下，建议在日本未来的标准中确定CLE的最小长度。虽然大多数研究表明，在长度小于1cm的BE中EAC的发病率非常低，Barrie等人最近报道，BE和EAC中近20%的异常增生发生在EGJ的1厘米内，这表明EGJ以上的所有CLE长度都应该被识别为BE，并进行仔细的活检。
（a 长段BE，b 短段BE，c 超短段BE） 传统上，根据内镜检查食管远端柱状黏膜的长度，将BE分为长段BE（long-segment BE，LSBE，≥3cm）和SSBE（<3cm）。虽然没有在所有的指南中明确定义，长度小于1cm被称为超短段BE（ultrashort-segment BE，USSBE）。由于众所周知，EAC的风险随着BE的长度而增加，LSBE患者比SSBE和USSBE患者在内镜检查中得到更多的关注。在日本，LSBE被定义为存在纵向延伸3cm以上的环周Barrett黏膜，SSBE被定义为存在长度小于3cm的环周Barrett黏膜或存在非环周Barrett黏膜。而在其他国家，LSBE一般定义为最大长度大于3cm的Barrett黏膜。到目前为止，伴有或不伴有环周Barrett黏膜延伸超过3cm的LSBE病例报告相对较少，其引起EAC的风险仍有待阐明。最近，日本一项多中心前瞻性队列研究显示，在Barrett黏膜最大长度大于3 cm的LSBE患者中，EAC的发生率为1.2%/年，与西方国家报道的值相似。因此，对于最大长度大于3cm的Barrett黏膜，可以使用LSBE一词进行风险分层。
（BE 基于长度的诊断） 对BE部分的进一步评估和记录应包括布拉格C&M标准，描述BE的环周（circumferential，C）和最大（maximal，M）范围。该系统根据受累环周长度和内镜下可见食管柱状黏膜近端最大程度对BE进行分类，以简化和规范内镜下BE长度和形状的表征。由于BE段长度的增加是EAC发展的一个已知风险因素，最近的指南建议使用这些标准记录BE的长度，以厘米为单位。
（基于布拉格C&M标准的内镜诊断。） BE的最佳组织学诊断是什么? 大量研究表明，IM和EAC之间存在致癌联系，这导致了在大多数指南中，以存在杯状细胞为特征，用于BE的诊断，见上表。然而，一些研究表明，EAC可能出现在柱状上皮黏膜，而不是SIM。此外，由于活检取样不足，SIM可能会被遗漏，这表明SIM可能不是BE诊断的必要条件。
（BE 上皮下固有层(箭头)可见大量化生、肠型腺体。） 与此相反，JES将BE定义为任何类型的柱状上皮，无论是否存在SIM。组织学上，至少要观察到以下结果之一：1)正常的食管腺，2)鳞状上皮岛，3)双层黏膜肌层。在这些发现中，鳞状上皮岛可通过内镜检查，且NBI观察更有效。与日本的标准类似，亚太胃肠病学协会和英国胃肠病学协会的指南建议，IM的存在不是BE定义的必要条件，但在制定监测策略时应予以考虑。 在最初诊断时，如果柱状上皮黏膜超过EGJ上方1cm，大多数西方指南建议采用西雅图活检方案，即，除了对肉眼可见的病灶进行靶向活检外，还需要每隔2cm进行四象限活检。然而，该方案耗时，内镜医师对该方案的依从性较差，且需要大量活检样本的风险增加。在日本，由于大多数BE是SSBE，靶向活检是内镜监测的标准方案。 BE的内镜筛查 大多数指南建议在一般人群中不进行BE筛查，但指出，内镜筛查可以考虑在高危人群中进行。常见的危险因素包括慢性GERD症状、年龄大于50岁、白人、男性、肥胖、吸烟史、一级亲属有BE或EAC。Rubenstein等人创建了一个综合了GERD频率、年龄、腰臀比和每年吸烟的数量等情况的预测工具，与仅使用GERD症状的模型相比，该工具对BE存在的预测显著提高。尽管考虑筛查的危险因素的数量的阈值在不同的社会中有所不同，但所有这些指南都推荐内镜检查作为高危个体筛查BE的方法（见下表）。相比之下，日本指南中没有推荐BE筛查，可能是由于EAC的低流行率。然而，由于胃癌的高发性，对无症状健康人群广泛实施以低成本筛查内镜作为综合健康检查的一部分，以便早期发现胃癌。因此，大多数的BE病例是在健康检查期间通过内镜检查偶然诊断出来的，大多数EACs是在早期被发现的。
如上文所述，基于多种危险因素的BE筛查，可能会在大量无症状患者中错过发现早期EAC的机会。尽管根据以往的研究，慢性GERD被认为是EAC的主要危险因素，先前的研究表明，高达40%的EAC患者没有慢性GERD的病史。此外，采样和诊断错误与变量间的病理差异导致筛查的有效性降低。根据Tan等人最近的荟萃分析，只有11.8%的EAC患者此前曾被诊断为BE，尽管在诊断EAC时，多达60%的患者同时被发现为BE。特别是，高达91%的新诊断早期EAC患者，在诊断癌症时有组织病理学检查证实存在BE，这些发现提出了EAC风险人群是否被正确识别和管理的问题。 异型增生病变的内镜检测 当内镜检查中考虑BE时，在获得活组织检查之前，应仔细检查以寻找细微可见的异常。事实上，发现BE后，对BE黏膜的观察时间与异常病变的诊断率可能存在正相关。最近，ESGE认为可以每厘米1分钟的速度观察BE节段作为一项质量评价。与标准清晰度白光内镜相比，高清晰度白光内镜改善了异型增生的检测，优势比为3.27，目前的指南中推荐使用。 为了提高对异型增生或早期癌症的检测，ASGE建议除了使用西雅图方案获得的白光内镜和活检标本外，还使用色素内镜或VC。一些先进的成像模式已被研究，以提高监测内镜对早期肿瘤病变的检测和识别。基于2016年的荟萃分析，醋酸喷洒和NBI仿真色素内镜发现异型BE黏膜的灵敏度≥90%，阴性预测值≥98%，特异性≥80%，这些都达到了ASGE有价值的内镜创新技术的纳入和储备条件。事实上，NBI已经被证明可以增加对异型增生的检测，并减少每位患者需要的活检数量。 内镜检查时，应特别注意12-6点方位右侧食管，尤其SSBE，因为据报道，由SSBE引起的EAC主要位于食管腔右侧，这可能是由于EAC环周的潜在炎症机制。相比之下，由LSBE引起的EAC的分布还有待明确。我们之前的研究表明，LSBE EGJ处的EAC常位于右侧前壁，而远离EGJ的EAC无典型的周向分布，提示这种类型病变的发展可能受胃食管反流的影响较小。
（BE中EAC与时钟面位置的环周分布。a，b EAC位于食管远端1~3点之间的位置（箭头）。c、d EAC病例根据距离EGJ的距离分为2组；在EGJ(c)的EAC和远离EGJ(d)的EAC。） 为了帮助识别NBI上的异型增生和癌，国际NBI小组开发并验证了一种NBI分类系统用于BE患者。该系统包括NBI下的黏膜表面形态和血管形态的近焦成像评估，无论是规则的还是不规则的，具有超过85%的准确性和高水平的观察者之间的一致性。2021年Goda等对放大镜内镜JES-BE分类系统进行诊断准确性和可重复性的验证，并将大多数黏膜或血管描述归类为规则的非异型增生和不规则的异型增生BE。该研究结果的总体准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为91%、98%和83%。专家和非专家之间在诊断的准确性和重现性方面没有发现明显的差异。JES-BE分类系统，包括预测BE异型增生的诊断流程图，是可接受的和可靠的，无论临床医生的经验水平如何。
（使用高清NBI放大内镜的典型内镜图像。a 规则的黏膜表面形态和血管形态。黏膜形态为圆形小凹，大小相似，排列整齐。血管形态显示网状血管形态，由位于小凹黏膜形态之间的螺旋状血管组成，血管管径逐渐改变。活检标本组织学显示胃底腺型柱状上皮，含有壁细胞和主细胞。b 黏膜形态规则，血管形态规则。黏膜形态为与周围密度相同的绒毛状结构，白区清晰可见，宽度均匀。血管形态位于绒毛状结构内，管径逐渐变化。组织切片显示贲门型柱状上皮伴特异性肠化生和小凹增生。c 黏膜形态不规则型和血管不规则型。黏膜形态为高密度绒毛状，血管形态多样，管径不同。ESD组织学显示为高中分化腺癌，浸润黏膜固有层。d 黏膜形态不可见，血管形态不规则。血管形态显示血管不规则弯曲和分叉，管径突然改变。ESD组织学表现为浸润黏膜肌层的高中分化腺癌。e 平坦形态，黏膜形态不可见，血管形态规则。平坦形态包括完全平坦的表面形态和正常的长分枝血管[(f)中的棕线]; 还有绿色粗血管（GTV）[(f)中的粗绿线]。完全平坦区与周围无分界线。组织切片显示特异性肠上皮化生的管状腺体被小凹上皮覆盖。f 示意图，内镜如图e所示。）
（简化JES-BE分类系统的诊断流程图） 为了减少上消化道肿瘤的漏诊率或未确诊率，AI最近被引入协助内镜医师检测和诊断上消化道肿瘤，包括食管癌。到目前为止，已有多篇关于利用AI技术在BE中检测肿瘤的报道发表。Arribas等人最近的一项meta分析显示，AI辅助内镜可以以高灵敏度（89%）和特异性（88%）检测BE相关肿瘤，这表明AI系统可能是一种很有前途的工具，可以在内镜检查中避免漏诊肿瘤。 总结 由BE引起的EAC在世界范围内的发病率一直在上升，必须制定更好的策略来早期发现和预防EAC。然而，BE的定义仍有待统一规范，目前的BE筛查策略也远不能令人满意。内镜活检仍然是临床的金标准。 参考文献： 1. Mcdonald SAC, Lavery D, Wright NA, Jansen M. Barrett oesophagus: lessons on its origins from the lesion itself. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 50–60. 2. Spechler SJ, Souza RF. Barrett's esophagus. N Engl J Med 2014; 371: 836–45. 3. Ishimura N, Okimoto E, Shibagaki K, Ishihara S. Endoscopic diagnosis and screening of Barrett's esophagus: Inconsistency of diagnostic criteria between Japan and Western countries. DEN open. 2021 Nov 15;2(1):e73. 4. Aida J, Vieth M, Ell C, et al. Palisade vessels as a new histologic marker of esophageal origin in ER specimens from columnar‐lined esophagus. Am J Surg Pathol 2011; 35: 1140–5. 5. Okada M, Ishimura N, Mikami H, et al. Circumferential distribution and clinical characteristics of esophageal cancer in lower esophagus: differences related to histological subtype. Esophagus 2019; 16: 98–106. 6. Goda K, Takeuchi M, Ishihara R, et al. Diagnostic utility of a novel magnifying endoscopic classification system for superficial Barrett's esophagus‐related neoplasms: a nationwide multicenter study. Esophagus 2021; 18: 713–23. 7. Peters Y, Al‐Kaabi A, Shaheen NJ, Chak A, et al. Barrett oesophagus. Nat Rev Dis Primers 2019; 5: 35. |
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