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疾病导论系列 l 2021Castleman病(全文) l 罕见病**

 CK医学Pro 2022-05-19 发布于北京
CK注:2018年5月国家卫健委发布的《第一批罕见病目录》中收录了该病;感觉作为内分泌科医生应该和这个病很遥远;但竟然也能碰到......
Castleman病(CD)是一组具有共同形态学特征的异质性疾病,根据临床表现和病程分为单中心CD和多中心CD (MCD)。单中心CD累及孤立性肿大淋巴结,症状轻微,切除手术通常可治愈。MCD包括一种与卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)(也称为人疱疹病毒8)相关的形式和一种KSHV阴性特发性形式(iMCD)。iMCD可能与严重综合征相关,如TAFRO(血小板减少症、腹水、发热、网状蛋白纤维化和器官肿大)或POEMS(多神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆浆细胞紊乱和皮肤变化)。KSHV-MCD通常发生在HIV感染或免疫缺陷的另一个原因的环境中。KSHV与HIV之间的相互作用会增加KSHV诱导疾病的发生风险,包括KSHV-MCD、KSHV-淋巴细胞增殖、KSHV炎性细胞因子综合征、原发性渗出性淋巴瘤和卡波西肉瘤。CD诊断需要多层面的方法,包括临床表现和影像学、病理特征和分子病毒学。B细胞定向单克隆抗体治疗是KSHV-MCD的诊治标准,抗IL-6治疗是推荐的一线治疗,也是唯一经美国FDA和EMA批准的iMCD治疗。
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疾病导论系列 l 2021NRDP l 罕见病

Castleman病

(全文)

编译:陈康


一、介绍


Castleman病(CD)是一组异质性淋巴增生性疾病,具有淋巴结活检的共同形态学特征。根据临床表现和病程,CD分为单中心CD (UCD),一种累及单个淋巴结的局限性可逆性疾病、和多中心CD (MCD),这是一种全身性、进行性且常常致命的疾病,伴有多个淋巴结肿大。最近,描述了一种称为“寡中心CD”或“区域CD”的中间亚型,其影响少数淋巴结并且通常被认为具有类似于UCD的临床病程。具体而言,这些患者通常在两到三个相邻淋巴结站有肿大的淋巴结,但缺乏足够的临床和实验室异常以符合MCD诊断标准。根据致病特征,MCD可分为卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV,也称为人疱疹病毒8 (HHV8))相关的MCD (KSHV-MCD)和特发性MCD (iMCD),其为KSHV阴性(BOX1)。

KSHV-MCD既可发生于HIV感染者(PLWH)中,也可发生于因其他原因导致免疫功能低下的个体中。在PLWH发生的KSHV-MCD可能与其他肿瘤相关,包括卡波西肉瘤、B细胞淋巴瘤(尤其是原发性渗出性淋巴瘤(PEL))和霍奇金淋巴瘤。重要的是,这些恶性肿瘤始终与KSHV(卡波西肉瘤和PEL瘤)相关,并且经常与EB病毒(EBV)感染(PEL淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)相关。因此,这些病毒与HIV之间的相互作用可能会增加KSHV-MCD伴随的KSHV相关和EBV相关疾病的风险(BOX2)。在某些患者中,KSHV炎性细胞因子综合征(KICS)可能是KSHV-MCD的前驱症状。iMCD也可能与严重的临床综合征有关;iMCD通常亚类化为iMCD-TAFRO(患者还伴有TAFRO,即血小板减少症/thrombocytopenia、腹水/ascites、发热/fever、网织蛋白纤维化/reticulin fibrosis和器官肿大/ organomegaly)和iMCD–未另外特指(iMCD-NOS),其中患者无TAFRO综合征。这些患者常伴有血小板增多、免疫球蛋白水平升高以及骨髓和淋巴结明显的浆细胞增多。iMCD偶尔可与POEMS综合征(多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆浆细胞紊乱和皮肤变化)同时发生,这些病例被称为POEMS相关MCD(BOX1)。

临床表现可能有助于正确识别CD的不同亚群(1),但诊断工作通常很复杂。重要的是,所有形式的CD都可以表现出一系列组织病理学特征,这些特征在历史上被分为透明血管、浆细胞(浆细胞性和/或浆母细胞性)或混合组织病理学亚型(表1)。所有患者的血管倾向于增加,至少部分生发中心萎缩。CD与其他涉及淋巴结形态改变的疾病之间的异同已有报道。因此,CD由一系列不同的疾病组成,这些疾病可以通过综合病理学、病毒学、肿瘤学和内科技能来诊断。在此基础上,提出了CD的诊断和治疗指南。

表1 Castleman病的临床和组织病理学表现

iMCD,特发性多中心Castleman病;
KSHV,卡波西肉瘤相关疱疹病毒;
MCD,多中心Castleman病;NOS,未另外特指;
POEMS、多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆浆细胞病和皮肤变化;
TAFRO、血小板减少、腹水、发热、网织蛋白纤维化和器官肿大;
UCD,单中心Castleman病。
所有形式的Castleman病都有一系列共同的组织病理学特征;Castleman病亚型下所列的特征通常在该特定亚型中观察到,但在所有亚型中均可发现。

本文讨论自最初描述单中心CD以来对CD认识的演变,并在发现KSHV相关MCD和进一步描述iMCD之后,对流行病学和临床情况的复杂性进行了批判性评估。还报告诊断和治疗方面的挑战,特别是在免疫抑制的PLWH患者中。

BOX1 CD疾病关键定义的时间表

自20世纪50年代以来,已根据临床、病理和病毒学特征发现并定义了几种类型的Castleman病(CD)。
1954
单中心CD:常见于纵隔的局限性孤立性病变。
1972
浆细胞类型CD伴滤泡增生和胶质细胞间浆细胞增多;可能与血液疾病有关。
1972
透明血管型CD伴弥漫性血管,无临床症状。
1985
多中心CD (MCD):全身性疾病。
1995
卡波西肉瘤疱疹病毒相关MCD:MCD的一种浆母细胞变体。
特发性MCD (iMCD):可能表现为血管间浆细胞增多或丰富的滤泡内或滤泡周血管,伴透明样变。
1999
多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆浆细胞病、皮肤变化(POEMS)相关的MCD。
2008
iMCD血小板减少症、无症状、发热、网状蛋白纤维化、器官肿大(TAFRO)。
iMCD–未另外特指。

 

BOX2 KSHV-MCD并发疾病和恶性肿瘤

KSHV相关疾病

  • 卡波西肉瘤:一种与卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)感染严格相关的肿瘤内皮增生【Int. J. Cancer 137,251–261 (2015)/本文就疱疹病毒(KSHV和EBV)共同感染在PLWH中的致病作用进行综述】。

  • 原发性渗出性淋巴瘤(PEL;经典型和实性变异型):PEL病是一种定义明确的艾滋病疾病,三分之一的患者受到卡波西肉瘤的影响。PEL病、KSHV-多中心Castleman病(MCD)和KSHV炎性细胞因子综合征在临床上重叠。在经典型和实体型变体中,PEL肿瘤细胞对LANA1呈阳性,通常对CD45、CD38、CD138、BLIMP1、VS38c(识别强标记浆细胞的粗面内质网胞内抗原的单克隆抗体)、MUM1、CD30和上皮膜抗原呈阳性。它们通常对EB病毒(EBV)编码的小RNA(EBER)呈阳性。

  • KSHV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤:一种新的淋巴瘤类型,通常与MCD和HIV感染有关。肿瘤细胞表现出浆母细胞特征,通常CD45和CD20呈阳性,并表达终末B细胞分化标记物,包括MUM1。它们通常对EBV和/或EBER呈阴性。

  • KSHV阳性生殖性淋巴增生性疾病:无免疫缺陷的局限性淋巴结病患者。临床病程无痛。浆母细胞增殖局限于扩张的生发中心。细胞质单型轻链、CD38、MUM1、病毒IL-6、LANA1和EBV和/或EBER的质母细胞呈阳性。

  • 在HIV感染背景下,曾有KSHV阳性反应性淋巴样增生的报告。淋巴结呈滤泡状增生。淋巴细胞对LANA1呈阳性.

  • KSHV炎性细胞因子综合征。患者有炎性症状、高KSHV滴度和高血清细胞因子水平,无与KSHV相关的MCD。预后差。

艾滋病毒相关疾病

  • HIV相关淋巴结病:以具有巨大生发中心的爆炸性滤泡增生为特征。

EBV相关疾病

  • EBV感染:EBV感染的非恶性病理对应物通常与反应性增生性淋巴结病伴增生性生发中心有关。

  • 霍奇金淋巴瘤:在HIV感染者中,几乎所有的霍奇金淋巴瘤病例都与EBV感染有关。


二、流行病学


应当指出,现有数据有限,特别是来自低收入和中等收入国家以及撒哈拉以南非洲的数据。由于缺乏特定的ICD代码或基于证据的共识诊断标准,CD评估受到限制,直到针对CD的特定ICD-10代码(ICD-10-CMD47.Z2)于2016年10月1日生效,2017年制定了iMCD诊断标准[J. Clin. Oncol. 39, 7048–7048 (2021); Hematol.Oncol. Clin. North. Am. 32, 1–10 (2018)].。前期评估以病例系列和病例报告为依据。UCD的流行病学与MCD的流行病学显著不同。

发生率

病例系列很少;自2017年以来,数据已被纳入指南,包括由Castleman疾病合作网络(CDCN)制定的诊断标准和分类【Blood 135, 1353–1364(2020)/ 有效逆转录病毒疗法的出现和利妥昔单抗在HHV8-MCD中的应用改善了HHV8-MCD的疗效。抗IL-6导向疗法对许多iMCD患者非常有效,但对难治性病例需要额外的治疗; Blood 132,  2115–2124 (2018)/ 此文的目的是根据iMCD的严重程度建立治疗指南的共识】

美国每年约发生6,500-7,700例CD;其中75%是UCD。在日本,CD的总发病率相似,但MCD占70%,UCD占30%;这种差异的原因不清楚。此研究中记录的HIV患者很少;提示日本MCD病因的地区差异可能也与日本KSHV的发病率低于其他国家有关。一项法国单中心研究描述了273名患者在20年间的累积情况【Br. J. Haematol. 180, 206–216(2018)/ 此研究表明,尽管iMCD和HHV8相关MCD患者表现出相似的临床特征,但HHV8相关MCD患者的病情更严重,尤其是PLWH患者。在撒哈拉以南非洲,KSHV感染见于许多国家> 40%的人口中,来自马拉维的一系列病例描述了6例MCD【J. Int. AIDSSoc. 18, 20122 (2015)】;一个小的南非病例系列报告了24年(1990年至2014年)的38例病例(3例UCD和35例MCD),2010年至2014年纳入的38人中有22人(所有MCD患者、所有HIV阳性患者和所有KSHV检测者(n = 19)均为阳性)【Patel, M. et al.in Immunopathology and Immunomodulation (ed. Metodiev, K.) 247–259 (IntechOpen,2015).】。很少有关于其他地区发病率的已发表信息。

所有形式的CD都可能存在于儿童期,并且已有记录表明发生于< 1岁至10-20岁期间,无性别差异。在儿童中,UCD比iMCD更常见(约占病例的75%)。儿童KSHV-MCD病例报告仅有11例【Pediatrics 129, e199–e203(2012)】

UCD


美国UCD的发病率估计为每百万人年16例;UCD发生于所有年龄的个体,发病的中位年龄出现在30-40岁;没有性别差异【Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 32, 1–10 (2018)。在日本,发病率估计为每百万人年0.6–4.3例【J. Clin. Exp. Hematop. 59, 175–178(2019)】

MCD


在美国,发病率估计为5/100万/年,病例发生在所有年龄的个体中,发病的中位年龄在40-70岁。似乎男性占优势。另一项研究估计美国的发病率较高,为21–25/百万/年。MCD病例被认为在KSHV相关的MCD和iMCD之间几乎平均分配。在日本,MCD的估计值为每百万/年2.4–5.8。在HIV阴性且患有MCD的患者中,KSHV-MCD占病例的2-50%,最可能的变化取决于该地区或国家KSHV的地方性;在HIV阳性并患有MCD的患者中,几乎所有患者都患有KSHV-MCD。KSHV在撒哈拉以南非洲地区非常流行,在一些国家高达90%。在日本,KSHV-MCD极为罕见。

在抗逆转录病毒治疗(ART)时代,KSHV-MCD可能更常见。一个大型的基于英国的HIV阳性个体前瞻性数据库(包括56,202人年)比较了ART前(1983-1996)、ART早期(1997-2001)和ART后期(2002-2007)KSHV-MCD合并卡波西肉瘤的发病率;KSHV-MCD的发生率分别为2.3/10,000 /年、2.8/10,000 /年和8.3/10,000 /年,表明随着时间的推移出现了具有统计学意义的增加,总体发生率为4.3/10,000/年。增加的原因不确定:建议包括增加对CD的认识、更高的怀疑指数和更好的诊断准确性。据推测,ART控制的HIV疾病中的免疫失调的微妙形式,以及HIV与KSHV的复杂相互作用是重要的。

发病率和死亡率

UCD确诊后,预期寿命一般不会改变。然而,患者发生副肿瘤性天疱疮和淋巴瘤的风险增加。在MCD中,MCD的表现和病程模式在很大程度上取决于KSHV在普通人群中的地方性。

一项针对法国273例CD患者的20年研究显示,UCD患者的2年生存率数据为98.1%,iMCD患者为100%,HIV阴性且患有KSHV-MCD的患者为89.4%,HIV阳性且患有KSHV-MCD的患者为77.7%。HIV阴性和HIV阳性的MCD患者之间无统计学差异。这些数据与145例中国患者(2000-2015年)的回顾性系列数据相似【Sci. Rep. 6, 23831 (2016)。最近在美国进行的一项针对62名KSHV-MCD参与者的重要试验显示,所有患者10年的长期总生存率(OS)为71%。在本研究中,KSHV-MCD(无卡波西肉瘤)患者5岁和10岁时的OS分别为90%和73%。同时患有KSHV-MCD和卡波西肉瘤的患者,10年时的OS为81%。同时存在PEL对生存率有负面影响。在iMCD中,2012年一项基于美国的研究发现5年OS为~65%【Am. J. Hematol. 87, 997–1002 (2012)/此文献支持CD的四类概念,即(1)单中心CD(91%),(2)与POEMS综合征的骨硬化变体相关的多中心CD(90%),(3)无POEMS综合征的多中心CD(65%)和(4)无骨硬化病变的POEMS综合征的多中心CD(27%)】。在最近一项基于美国的电子病历数据研究中,发现5年OS为~75%【J. Clin. Oncol. 39, 7048–7048 (2021)】。撒哈拉以南非洲地区的存活率很低(可能是由于就诊较晚以及确定性和支持性治疗有限)。

危险因素

不存在UCD或iMCD的已知风险因素。似乎与特定的种族没有明显的联系。在日本的一项研究中,既没有家族史,也没有遗传倾向。在一项对57例UCD患者进行的回顾性法国研究中,报告了胸腺瘤、器官移植、近期疫苗接种和宫内节育器植入各1例。在同一研究中,27例iMCD患者中有3例为近亲婚配,2例为丙型肝炎病毒感染,1例为炎症性肠病。在29名HIV呈阴性且患有KSHV-MCD的患者中,发现了血亲(2人)、胸腺瘤(2人)、慢性病毒性肝炎(2人)和器官移植(1人),其中4人是男男性行为者;29例患者中有17例来自非洲国家,这可能反映了KSHV的存在。在HIV呈阳性且患有KSHV-MCD的组中,144人中有87人是男男性行为者,60%为白人。一项基于英国的大型前瞻性研究发现,CD4+ T细胞计数最低、年龄> 33岁、ART幼稚和非白人是HIV阳性患者发生KSHV相关MCD的风险因素。


三、机制/病理生理学


UCD

UCD最初被称为“巨大淋巴结增生”,以描述良性错构瘤病变,即主要发生在纵隔的异常非肿瘤性生长。UCD的发病机制尚不十分清楚,但一些报道认为它可能是一个涉及滤泡树突状细胞的肿瘤形成过程。编码血小板衍生生长因子受体-β的PDGFRB突变在17%的UCD患者中被发现。通过原位杂交,在CD45基质细胞中观察到PDGFRB突变,从而加强了基质细胞源性肿瘤的假设。没有发现UCD和病毒感染之间的关联。

iMCD

已提议使用iMCD一词来识别未感染HIV或KSHV的人群中发生的MCD病例;在这些病例中,疾病的病因仍不清楚。有人提出,iMCD涉及多克隆淋巴细胞增殖和高细胞激酶血症,这些都是由自身炎症或自身免疫机制、继发于克隆群体的副肿瘤机制或不明病毒感染引起的。下一代测序已确定了几例有体细胞改变的iMCD病例和几例种系变异体病例,但这些改变在患者中并不一致,这些个体改变的作用尚不清楚。为寻找一种可能在UCD和iMCD中致病的病毒,已经做了大量工作,但最初发表的工作尚未确定UCD或iMCD的病毒病因学证据。然而,很明显,涉及IL-6等细胞因子的细胞因子风暴对发病机制至关重要,因为患者循环细胞因子水平升高,症状随着IL-6抑制或其他形式的免疫抑制而改善;这些发现与在IL-6水平升高的小鼠的表型中观察到的一致【Blood 123, 2924–2933 (2014);N. Engl. J.Med. 383, 2255–2273 (2020)/ 该综述描述了细胞因子风暴在MCD中的作用】。IL-6是由多种炎性细胞、成纤维细胞、内皮细胞及多种类型的癌细胞产生的多功能细胞因子【Clin. Adv. Hematol. Oncol. 8, 486–498 (2010);Blood 84, 1434–1441 (1994)】。血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1、IL-2、C-X-C基序趋化因子13 (CXCL13)和肿瘤坏死因子(TNF)也参与了iMCD的发病机制。其他可能参与iMCD的机制包括T细胞活化和mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)、JAK-stat 3(信号转导子和转录激活子3)和I型干扰素信号通路的活化。在iMCD的发病机制中,与自身免疫性疾病相关的基因突变的存在或缺失最近被报道可能调节临床症状,并且炎症体活性可能与疾病进展相关。

KSHV-MCD

KSHV-MCD是一种多克隆淋巴增殖,发生于感染KSHV的个体中,这些个体可以是HIV阳性或HIV阴性。KSHV相关淋巴结病(包括MCD)在HIV阳性个体中更为常见,KSHV-MCD在HIV阳性个体中的预后通常最差。

在KSHV-MCD淋巴结生发中心周围外套膜区的B细胞中,高达30%感染了KSHV。这些KSHV感染的B细胞显示IgMλ轻链和IgM重链【Blood 97, 2130–2136 (2001)】;值得注意的是,KSHV感染总是局限于表达IgMλ轻链的B细胞。实际上,感染Igκ-幼稚B淋巴细胞的KSHV会上调由重组激活蛋白RAG和Igλ表达介导的V(D)J重组,从而导致随时间推移的Igκ损失【PLoS Pathog. 14, e1006967(2018)】。一种推测是,这种机制可能使KSHV形成适应性免疫反应,但目前尚无确切证据。KSHV基因组编码大量参与调节细胞途径的病毒基因。KSHV病毒蛋白和microRNAs在感染细胞内以及在邻近细胞上以旁分泌方式刺激细胞生长、增殖和细胞存活的能力,在KSHV-MCD的发病机制中具有核心作用。

病毒和细胞蛋白驱动KSHV-MCD发病机制

KSHV的生命周期分为两个阶段。在潜伏阶段,病毒处于休眠状态,并表达非常少的潜伏病毒基因。然而,在裂解周期中,病毒表达多种裂解蛋白,有助于病毒复制和感染性病毒体的产生。在KSHV-MCD淋巴结中可以观察到潜伏性和裂解性KSHV病毒蛋白,这一发现表明在淋巴结中一些KSHV感染细胞中发生了流产或完全裂解性复制。在KSHV-MCD中可以检测到KSHV潜伏期相关核抗原(LANA)和由病毒IL-6 (vIL-6)、病毒加工因子ORF59(也称为PF-8)和病毒干扰素调节因子1(VI f1)编码的裂解性病毒蛋白【Am. J. Pathol. 156, 743–749 (2000)】。KSHV病毒裂解蛋白的表达被认为与KSHV-MCD的病理生物学有关。包括病毒F1在内的几种裂解蛋白已被证明可下调先天免疫应答,并保护病毒免受抗病毒免疫应答的影响【J. Virol. 87, 798–806 (2013); J. Clin. Invest.126, 3165–3175 (2016)】。裂解蛋白如由ORF36编码的病毒蛋白激酶(vPK)和由ORF21编码的胸苷激酶也在KSHV-MCD中表达,并且这些蛋白已经分别成功地靶向使用齐多夫定和缬更昔洛韦治疗KSHV-MCD【Blood 117, 6977–6986 (2011)】。KSHV ORF36已在细胞培养物和动物模型中显示出促癌性【J. Clin. Invest. 128, 2519–2534 (2018)】

KSHVvIL-6是在KSHV-MCD中高水平表达的最具特征性的病毒蛋白,并且是细胞人类IL-6(hIL-6)的同源物。KSHV vIL-6表达通常在淋巴滤泡周围的浆母细胞中观察到【J. Infect. Dis. 180, 824–828 (1999);Am. J.Pathol. 151, 1517–1522 (1997);J. Virol. 73, 4181–4187(1999)】。在滤泡外套膜区,根据LANA阳性率测定,10–30%的细胞对KSHV感染呈阳性,这些细胞的亚群(5–25%)显示KSHV vIL-6和vIRF1的表达具有高度可变性(5–25%)【Am. J. Pathol. 156, 743–749 (2000)】。在一项针对HIV阴性KSHV-MCD的独立研究中,vIL-6表达也显示出可变性,在KSHV-MCD淋巴结外套膜区的2-13%的细胞中观察到【Am. J. Pathol. 151, 1517–1522 (1997)】。因此,在KSHV-MCD中,vIL-6的表达在同一个体中和个体之间都具有高度的可变性。

KSHV-MCD的另一个特征是人细胞因子过度表达。在该病中,hIL-6与vIL-6同时高表达。还观察到IL-10和其他炎性细胞因子(如IL-1β和TNF)水平升高【Blood 122, 4189–4198 (2013);Blood 96, 2069–2073 (2000);Blood 97,2526–2527 (2001)】,并且这些蛋白的表达增加可能是由病毒驱动的(例如,KSHV LANA、vFLIP和RTA蛋白可以通过各种不同的机制上调hIL-6【Blood 99, 649–654 (2002);Oncogene 22,3371–3385 (2003);Blood 100, 1919–1921 (2002)】)。hIL-6受体在大多数KSHV阳性浆细胞中表达【Blood 97, 2130–2136(2001)】。炎性细胞因子(尤其是hIL-6和vIL-6)的诱导可能是KSHV-MCD患者出现贫血、发热和低白蛋白血症的原因【Blood122, 4189–4198 (2013)】。CD20是一种在成熟B细胞上表达的表面蛋白,也在KSHV-MCD患者的淋巴结中表达,KSHV存在于IgMλ限制的质母细胞中,CD20的表达可变【Am. J. Clin. Pathol. 147, 171–187 (2017)】

KSHV-MCD患者的血浆hIL-6、IL-10、vIL-6和血清C反应蛋白(CRP)水平较高【Blood 122, 4189–4198 (2013);Blood 96, 2069–2073 (2000);J. Leukoc.Biol. 84, 994–1000 (2008)】 。KSHV-MCD患者的外周血单核细胞中的病毒载量也比卡波西肉瘤或PEL肉瘤患者高得多【Blood 96, 2069–2073 (2000)】,这是指示活性病毒复制的发现。据认为,HIV相关的免疫抑制使KSHV能够在淋巴结的浆母细胞中复制,从而表达KSHV病毒裂解基因,从而引发多种细胞因子的表达。在HIV呈阴性并患有KSHV-MCD的患者中,可能还有其他因素会导致免疫缺陷并使KSHV裂解蛋白得以表达。

在KSHV-MCD中,hIL-6和vIL-6以旁分泌方式发挥作用

hIL-6是一种多功能细胞因子,在细胞增殖、免疫调节和炎症等多种生物学过程中起核心作用。hIL-6还可提高浆母细胞的存活率。vIL-6和hIL-6均可驱动B细胞增殖。与hIL-6相反,KSHV vIL-6不需要IL-6受体的gp80亚单位来激活信号通路。相反,它可以直接激活IL-6受体的gp130亚单位,通过MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)、JAK-STAT和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)Akt途径诱导信号转导。

KSHVvIL-6已显示上调VEGF的表达,类似于hIL-6。VEGF是一种强效的血管生成因子,可能在iMCD和KSHV-MCD的发病机制中起作用,因为内皮细胞和血管增殖是MCD的重要组成部分。VEGF进一步诱导内皮细胞表达hIL-6,从而通过旁分泌机制促进前馈环中的增殖。该机制与MCD的组织学一致,因为淋巴结内内皮细胞的增殖是MCD的特征。

常见致病机制

KSHV-MCD与卡波西肉瘤

在文献中,由于存在高度血管增生,MCD被描述为多中心血管滤泡增生,类似于卡波西肉瘤病变。在同时感染HIV和KSHV的个体中,发现淋巴结中同时存在KSHV-MCD和卡波西肉瘤并不罕见(图1)。在HIV阴性个体和HIV阳性个体中均证实了KSHV-MCD淋巴结中存在KSHV阳性内皮细胞【Hum. Pathol. 32, 95–100 (2001)】。KSHV感染的内皮细胞增殖和血管化在KSHV-MCD和卡波西肉瘤中均有重要作用,在这两种情况下,细胞因子表达似乎驱动疾病进展。

图1:KSHV-MCD及其他KSHV相关疾病的常见致病机制

淋巴结滤泡伴卡波西肉瘤(KS)疱疹病毒(KSHV)感染B细胞浆母细胞的示意图。这些细胞表达KSHV裂解蛋白,一些表达细胞表面受体CD20。KSHV阳性浆母细胞还表达大量的人IL-6 (hIL-6)和病毒IL-6 (vIL-6)。据推测,这两种细胞因子都可以反过来引起其他细胞(例如,淋巴结中的浆细胞)分泌血管内皮生长因子(VEGF),或者KSHV感染的细胞本身表达VEGF【Lymphoma 38, 387–394 (2000)】。然后,VEGF可诱导淋巴结中存在的内皮细胞增殖,并在前馈环中分泌更多的hIL-6,从而促进淋巴结中B细胞和内皮细胞的增殖。在KSHV-多中心Castleman病(MCD)和其他KSHV相关疾病中也观察到其他细胞因子水平升高,如IL-10、IL-1β和TNF。KSHV通过一组病毒编码蛋白(未显示)促进多种淋巴增殖,尤其是原发性渗出性淋巴瘤及其变体。

除可溶性细胞因子外,细胞外囊泡或外来体也可能参与卡波西肉瘤和KSHV-MCD的发病机制,特别是在内皮细胞失调方面【PLoSPathog. 15, e1007536 (2019);PLoS Pathog. 5, e1000389(2009)】。外来体由病毒感染的细胞释放,并将KSHV病毒微小核糖核酸转移到邻近的B细胞和T细胞中。因此,KSHV感染可能以旁分泌方式导致KSHV-MCD表型,这与KSHV-MCD的全身临床特征一致。

KSHV-MCD和KSHV相关淋巴细胞增殖

KSHV-MCD(在PLWH最常见)患者可能同时出现KSHV相关淋巴细胞增殖,这通常是KSHV-MCD的并发症,在iMCD患者中较少发生。这些KSHV相关淋巴细胞增殖的谱包括MCD相关浆母细胞性淋巴瘤(现在为HHV8阳性大B细胞淋巴瘤,2017年WHO分类中为NOS【WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(eds Swerdlow, S. H. et al) 325–329】),KSHV相关的生殖性淋巴增生(现在在WHO分类中称为HHV8阳性生殖性淋巴增生性疾病【WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(eds Swerdlow, S. H. et al) 325–329】)和PEL。所有这些淋巴增殖的肿瘤细胞均表现出浆母细胞形态和免疫表型(即,具有抗原表达谱MUM1+、CD138+或CD138、CD20或CD20+和CD79a)。此外,生殖细胞性淋巴增生性疾病以及PEL病及其变异型均表现出KSHV和EBV感染。KSHV通过多种病毒编码蛋白对多种淋巴增殖(尤其是PEL及其变体)发挥致病作用。KSHV编码的vIL-6在潜在感染细胞中和病毒复制过程中表达。如上所述,vIL-6诱导VEGF,从而促进血管生成和血管通透性,并可能诱导肿瘤性积液的形成。KSHV LANA尤其与肿瘤细胞存活相关【J. Clin. Invest.117, 1019–1028 (2007)】

CD并发症的机制

KSHV炎性细胞因子综合征

KICS是最近描述的感染HIV和KSHV的个体中的实体【Clin. Infect. Dis. 51, 350–358 (2010)】。KICS是一种炎症性综合征,具有高KSHV病毒载量和细胞因子特征,类似于MCD中所见,包括hIL-6和vIL-6。与KICS相关的症状也与MCD患者相似,但没有全身性淋巴结病,也没有CD的组织学诊断。可能,淋巴结病的不存在可能是由于KICS的疾病进展速度更快。与KSHV-MCD相似,KICS患者的IL-6和IL-10水平升高并且还可能具有其他KSHV相关肿瘤,例如卡波西肉瘤或PEL瘤。


四、诊断、筛查和预防


临床背景和表现

UCD

临床表现UCD通常是一个扩大的肿块,这可能是明显的视觉检查或可触及;在某些情况下,较深的肿块不明显,但由于局部压迫而引起症状。这些症状可包括与局部神经压迫相关的疼痛或与局部结构破坏相关的其他症状(表1)。无症状UCD变有时可通过为其他目的进行的影像学检查来识别【Br. J. Haematol. 186, 269–273 (2019).】。与MCD相比,疲劳和体重减轻等全身性体质症状并不常见,且出现时通常不严重。为了完成UCD的诊断,淋巴结肿大必须局限于单个淋巴结或淋巴结区域。因此,诊断检查不仅包括切除淋巴结的组织学检查,还包括放射学检查,最常见的是全身CT或CT-FDG-PET检查。

肝肿大或脾肿大很罕见,其存在应提示考虑其他或附加诊断【Cancer 56, 2446–2451 (1985)】。同样,可能存在贫血等实验室异常或炎症迹象(CRP水平升高或红细胞沉降率延长),但并不常见【Blood 135, 1353–1364 (2020)】。最近的一项研究报告称,116例UCD患者中有16%患有MCD样炎性综合征的UCD【BloodAdv. 5, 122–128 (2021)】。在UCD儿童中,闭塞性细支气管炎与高死亡率相关【中国医学科学院学报 39, 492–498 (2017).】;因此,对于有呼吸系统症状的患者,应进行肺功能检查和高分辨率CT胸部扫描。

MCD

所有形式的MCD均以全身炎性症状及相关器官系统功能障碍和实验室检测异常的临床表现为特征,这些症状可能是严重的或危及生命的。这些症状通常进展迅速,但由于疾病罕见,临床识别有时会延迟。无症状UCD常见,而无症状MCD不常见。

MCD的核心综合症状包括发热、体重减轻、全身水肿和全身淋巴结肿大伴脾肿大(可能很大),在某些情况下还包括肝肿大。通常,淋巴结病是全身性的,但体积相对较小;体积庞大的腺病是罕见的。贫血和低白蛋白血症都很常见,也可能存在其他血细胞减少症。炎症标志物的升高在症状期几乎是普遍的。由低白蛋白血症和可能的细胞因子诱导的血管失调引起的相关液体移位,可导致血管内衰竭和肾功能损害,即使存在明显的血管外液体超负荷。炎性症状可能是间歇性的,以“突然发作”形式出现,其诱因未明确确定。在更严重的病例中,一旦炎性耀斑形成,就会自我维持,并可能危及生命。

KSHV-MCD最常见于HIV感染患者(这种情况可能得到很好的控制,HIV病毒载量受到抑制,CD4+ T细胞重建充分),但也可在非HIV患者中发现。在KSHV-MCD中,在炎性“发作”期间,外周血中的KSHV病毒载量几乎普遍升高。重要的是,在HIV或已知KSHV感染的患者中,在无实质性腺病或器官肿大或KSHV-MCD病理特征(见下文)的情况下出现这种症状综合征,也应提示考虑KSHV相关炎症的其他综合征,包括KICS【Clin. Infect. Dis. 62, 730–738 (2016)/ KIC可能是KSHV-MCD患者发病率和死亡率的未知原因】或者与PEL有关的炎症现象【Blood 133, 1753–1761 (2019)】

尽管所有MCD形式的核心炎性症状综合征大致相似,反映了IL-6在MCD发病机制中的潜在作用,但特别是对于iMCD,存在公认的具有特定额外临床表现的综合征变体(图2)【Blood 135,1353–1364 (2020)】。已描述了iMCD的国际共识诊断标准,一个日本研究小组已提出了替代诊断方法【Mod. Rheumatol. 28, 161–167 (2018)】

图2:单中心型Castleman病

a | 生发中心(GC)发生血管转化(VT)的淋巴滤泡。
b | 淋巴滤泡,其中GC被发育不良滤泡树突状网状细胞(DRC)和高内皮血管通道组成的CD21+致密网取代。放大率x10(两幅图像)。

一些iMCD患者出现并存POEMS综合征,除了MCD的特征外,其特征还包括周围神经病、器官肿大、皮肤变化和单克隆副蛋白(特异性免疫球蛋白或轻链的单克隆过量);值得注意的是,POEMS也可能在没有MCD的情况下发生。在这种情况下,一个潜在的过程,可能是单克隆浆细胞增殖,是POEMS和MCD临床特征的基础。在没有KSHV感染或POEMS综合征的MCD患者中,根据临床表现将iMCD细分为iMCD-TAFRO(有时被视为单独的疾病实体)、iMCD-POEMs和iMCD-nos。iMCD-TAFRO患者有血小板减少症、腹水、发热、网织蛋白纤维化和器官肿大。这些患者还往往具有正常的免疫球蛋白水平和混合性或透明性血管组织病理学特征。iMCD-NOS患者往往具有血小板计数升高、免疫球蛋白水平非常高和浆细胞性组织病理学特征。这些特征不能准确区分iMCD-NOS与其他MCD形式,需要评估整体临床表现。

诊断和病理特征

CD诊断的确认需要对受累淋巴结进行病理学检查,考虑到受累淋巴结内的异质性受累以及观察宏观结构特征的需要,理想情况下应通过切除活检(而非核心或细针抽吸)进行。18FDG-PET在排除大细胞淋巴瘤等替代诊断以及选择合适的手术活检靶淋巴结方面均具有重要作用【J. Infect. Dis. 212, 1250–1260 (2015)】。对于KSHV-MCD,诊断基于病理学和KSHV阳性检测,而国际共识已提出将病理学特征与临床综合征评估相结合,以确认iMCD的诊断(Box3),这也需要排除潜在的原因,例如自身免疫性疾病【Blood 129, 1646–1657 (2017)】。在病理特征与CD相似的病例中,要排除的特定替代诊断和模拟物包括系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生综合征、IgG4疾病和某些急性病毒感染,包括EBV和HIV感染。与淋巴瘤或潜在滤泡树突细胞肉瘤的区别也至关重要【Mod. Pathol. 33, 18–28 (2020)/ 此文综述了HHV8相关淋巴增生性疾病的最新诊断,范围从MCD到弗兰克淋巴瘤】。在HIV相关淋巴结病中观察到的无已知病因的反应性淋巴增生、急性感染、自身免疫性疾病、淋巴瘤和次级淋巴滤泡异常增大,PEL淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是CD鉴别诊断中最常见的疾病(Box4)【Blood Adv. 5, 1660–1670 (2021);Semin.Cancer Biol. 23, 457–467 (2013)】。在所有疑似淋巴瘤的CD疑似病例中,应对淋巴结或积液(如有)进行B细胞克隆性IgH基因重排研究、EBV检测、免疫组化和流式细胞术,以排除克隆性疾病。

BOX3: 根据病理特征和临床特征制定的

特发性多中心型Castleman病诊断标准

纳入标准

I. 主要标准(均为必要)

  • 组织病理学淋巴结

  • ≥2个淋巴结区域淋巴结肿大

II. 次要标准(需要≥2项,其中实验室标准≥1项)—实验室标准

  • 红细胞沉降率升高或C反应蛋白升高

  • 贫血

  • 血小板减少症或血小板增多症

  • 肾功能不全或蛋白尿

  • 多克隆高γ球蛋白血症

  • 低白蛋白血症

II. 次要标准(需要≥2项要求,其中实验室标准≥1项)—临床标准

  • 全身症状

  • 脾脏和/或肝脏大

  • 体液积聚(水肿/浆膜腔积液)

  • 发疹性樱桃血管瘤或紫色丘疹

  • 淋巴细胞性间质性肺炎

排除标准

感染相关疾病

  • 卡波西肉瘤疱疹病毒感染

  • Epstein–Barr病毒相关淋巴增生性疾病

  • 其他感染引起的炎症和腺病

自身免疫性或炎性疾病

  • 红斑狼疮

  • 类风湿性关节炎

  • 成人斯蒂尔病

  • 幼年特发性关节炎

  • 自身免疫性淋巴增生综合征

恶性淋巴增生性疾病

  • 淋巴瘤

  • 多发性骨髓瘤

  • 原发性淋巴结浆细胞瘤

  • 滤泡树突细胞肉瘤

  • POEMS(多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆浆细胞病、皮肤变化)综合征

支持诊断但不是诊断所必需的特征包括IL-6、可溶性IL-2受体(sIL-2R)、血管内皮生长因子(VEGF)、IgA、IgE、乳酸脱氢酶(LDH)和/或β2-微球蛋白(B2M)水平升高、骨髓网织蛋白纤维化(特别是在TAFRO综合征/血小板减少症、全身水肿、发热、网织蛋白纤维化、肾功能不全和器官肿大;副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎、自身免疫性血细胞减少症、多发性神经病/未诊断POEMS时);肾小球肾病和炎性肌纤维母细胞瘤。

 

BOX4 形态上与单中心型Castleman病和

多中心型Castleman病重叠的疾病

  • 滤泡增生,未另特指

  • HIV相关淋巴结病

  • Epstein–Barr病毒感染

  • 自身免疫性疾病

  • 霍奇金淋巴瘤

  • 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

  • 滤泡树突细胞肉瘤

  • 浆细胞瘤

 

病理特征

CD的病理分类通常是混淆的来源,因为它与UCD、iMCD和KSHV-MCD的常用临床分类不完全一致;我们在此强调可导致临床管理差异的病理特征。多年来,一直对透明血管(也称为高血管;HV)和CD的浆细胞(PC)变异,还有一个总体组的病理特征属于之前定义的两种类型之间的范围。大多数(但不是所有)UCD例已在病理学上分类为HV型(图2),而大多数(但不是全部)iMCD病例为PC型(图3);所有KSHV-MCD均为PC型,具有一些附加功能【N. Engl. J. Med. 250, 1001–1005 (1954); Cancer 56, 2446–2451 (1985).; Int. J.Cancer 137, 251–261 (2015); Blood 135, 1353–1364 (2020)】。然而,由于认识到KSHV-MCD最好被认为是一种以KSHV累及受累淋巴结为特征的独特实体,因此这种区分越来越没用了(图。4)且UCD和iMCD可以是任何类型(HV、PC或混合);因此,UCD和iMCD的鉴别最好是结合临床、影像学和病理学特征【Blood 135, 1353–1364 (2020)】

图3 iMCD浆细胞变体的组织学特征

a | 苏木精-伊红染色显示:特发性多中心性Castleman病(iMCD)浆细胞变异型中,滤泡间区浆细胞片,生发中心相对形成良好。
b | 滤泡间区浆细胞对CD138呈强染色。
【Semin. Diagn.Pathol. 33, 294–306 (2016)】

图4: KSHV-MCD和KSHV-MCD合并KS。

a | 淋巴滤泡具有高度的血管增殖。它还具有典型的穿透性玻璃样血管(PHV)。插图显示了地幔带中的浆母细胞。
b | 潜伏期相关核抗原(LANA1)染色显示外套膜区特征性卡波西肉瘤(KS)疱疹病毒(KSHV)阳性浆母细胞(棕色)。放大率x10(panel a和b);放大倍数x40。
c | 明显的血管间内皮增生,与KS一致。
d | 浆母细胞瘤感染细胞(棕色)。
e | 在外套膜区,典型的内皮细胞对LANA1呈阳性(箭头)。在滤泡外套膜中,一些与浆母细胞一致的大非典型细胞对LANA1也呈阳性(圆圈)。
f |  KS肿瘤中的梭形细胞(棕色)。放大率x20(panel c和e);x60(panel d和f)。
MCD,多中心Castleman病。

CD的透明血管组织病理学亚型以淋巴滤泡周围的荚膜纤维化为特征,具有破坏和穿越正常淋巴结结构的宽纤维带。此外,还存在滤泡增生,整个皮质和髓质的淋巴滤泡数量增加。外套膜区增生,由小淋巴细胞的同心环组成(所谓的“洋葱皮模式/onion skin pattern”)。相比之下,生发中心的特征是B细胞耗竭,仅残留玻璃样沉积物和滤泡树突细胞;这些树突细胞在严重病例中可能发育不良(2)。这些衰竭的生发中心被病理性血管穿透(血管转化,伴有所谓的“棒棒糖病变/lollipoplesions”)。间质内偶见浆细胞、免疫母细胞和嗜酸性粒细胞浸润滤泡间区,但未见浆细胞片。这种透明血管亚型是在UCD例中观察到的最常见病理表现,在iMCD病例中可能可见;在iMCD-TAFRO中很常见,但也可在其他MCD形式中发现,但通常具有较不严重的破坏淋巴结构。

在CD浆细胞组织病理学亚型中,关键的形态学特征是在滤泡间区存在浆细胞片,而不是HV型中所见的偶发细胞。PC型中的这些滤泡间区也可能表现出散在的嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润,但这些细胞群远不如浆细胞级联片突出。与HV型一样,在滤泡间区可见明显的高内皮微静脉。这些淋巴结通常还表现为滤泡中心增生,伴有明显的外套膜区和极化的、通常为低细胞的生发中心。在某些病例中,仍可见病理性“洋葱皮”外套膜区,生发中心的穿透血管也是如此。PC病理类型在UCD较为罕见,但在伴有或不伴有POEMS的iMCD中较为常见;通过下述变化,它也是KSHV-MCD中所见的类型。

KSHV-MCD

KSHV-MCD的病理特征在某些方面与PC型iMCD不同,尽管从广义上说,它被认为是PC型的一种变体。关键区别在于存在KSHV感染的细胞。与PC型一样,受累淋巴结的特征为具有血管化核的低细胞生发中心。此外,滤泡内区域存在多克隆但单型IgMλ限制性浆细胞样细胞增殖。这些细胞中有一部分是KSHV感染的,表现为KSHV LANA1的表达,这些细胞的一个亚群也表达KSHV裂解基因,包括编码vIL-6的基因。KSHV感染的细胞主要发现于滤泡的外套膜区和中心,但也可见散在的单个细胞存在于滤泡间区。然而,受累淋巴结内的大部分细胞负荷由未感染的浆细胞样B细胞组成。这些浆母细胞可形成小簇(微淋巴管瘤)或融合片(frank淋巴瘤);通过分子遗传学研究,微淋巴管瘤可以是多克隆的或单克隆的。受累淋巴结中的卡波西肉瘤肿瘤区域也并不少见(4)

诊断的全局差异

在许多LMICs中,诊断各种形式CD所需的临床和诊断工具有限或不可用。特别是,通过FDG-PET进行功能成像的机会极其有限,但在许多情况下,甚至进行活检和专家组织病理学检查的手术机会也可能有限。这些挑战与KSHV-MCD特别相关,因为它与HIV相关,并且在某些LMICs中HIV感染率较高,特别是在KSHV感染也是地方病的撒哈拉以南非洲。在这些地区,包括结核病在内的其他炎性疾病的常见发生使诊断更加复杂。因此,KSHV-MCD,或许还有其他形式的CD,可能在这些环境中未得到充分认识;需要在外科、肿瘤学和放射学资源的能力发展方面进行投资,以解决这一不足。

筛查和预防

尚未对筛查任何形式CD的作用进行系统评估。一般而言,它们是罕见疾病,广泛的、基于人群的筛查方法不太可能为受影响个体的诊断或临床结果提供有意义或具有成本效益的改善。KSHV-MCD可能是一个例外,它在PLWH的患病率有所增加,但即使在这种情况下,该疾病在PLWH的总体发病率也相对较低;尽管如此,用生物标志物如KSHV病毒载量进行筛选的作用值得探索【HIV Med. 17, 56–61 (2016)】

尽管不是正式的筛查策略,但对临床医生和病理学家的教育是改善所有形式CD患者的诊断和结局的关键。对于MCD,由于未能识别出这些罕见综合征而导致诊断延迟的情况很常见,并可能对患者结局产生不利影响。对于iMCD,CDCN通过临床医生外联和教育活动在解决这一问题上进行了大量投资。KSHV-MCD可能需要类似的努力,特别是在服务不足和资源有限的地区,如美国南部和撒哈拉以南非洲,那里的艾滋病毒感染和艾滋病很常见,炎症综合征可能不容易识别。

值得注意的是,尽管尚不清楚UCD是否与恶性肿瘤风险增加相关,但KSHV-MCD和iMCD似乎都与血液恶性肿瘤风险增加相关,因此可能需要进行筛查【Blood 133, 1753–1761 (2019)】

CD的预防战略也没有得到很好的界定。对于KSHV-MCD,鉴于其与HIV感染的相关性,可预期抗逆转录病毒疗法(ART)对HIV的改善以及随之而来的免疫功能改善将降低KSHV-MCD的发病率;然而,情况正好相反,至少在高度活跃的ART时代早期是如此。对这一趋势有几种可能的解释,包括更好地认识艾滋病流行早期的症状和病理特征以及相互竞争的死亡原因。也可能是,一定程度的免疫保护对于形成KSHV-MCD病理特征谱是必要的,并且早期流行的非常严重的免疫缺陷不允许形成这些特征。近期立即、普遍启动ART的方法的影响仍有待观察。对于其他形式的CD,对潜在宿主易感性和环境触发因素的更详细了解可能在未来为有针对性的预防战略提供信息【Sci. Rep. 7, 42316 (2017).;PLoS ONE 8, e54610 (2013)】


五、管理


CD患者的治疗取决于疾病亚型;在过去的20年里,已达成共识,即治疗性手术是UCD的金标准,基于单克隆抗体的免疫治疗是MCD的诊治标准。

UCD的管理

应对体质和其他炎性症状进行临床评估;邻近结构(气道、神经血管束、输尿管)受压;罕见并发症,如淀粉样变性伴血清淀粉样蛋白A (AA淀粉样变性),副肿瘤性类天疱疮,闭塞性细支气管炎和甚至恶性肿瘤(例如滤泡树突细胞肉瘤);以及切除的可行性。完全手术切除是Castleman自己最初描述的可切除UCD的最佳治疗方法【Cancer 9, 822–830 (1956)】;65年后由最近发表的国际共识循证指南所证实5(图5)。绝大多数UCD例可通过切除进行处理,导致5年后OS > 90%【Blood Adv. 4, 6039–6050 (2020)】。完全切除后复发很罕见,副肿瘤并发症,如AA淀粉样变性,通常在完全切除后逐渐消退【QJM 95, 211–218 (2002)】

图5:UCD的管理

该图强调可切除和不可切除的单中心型Castleman病的最佳治疗方法(UCD)指南【Blood Adv. 4, 6039–6050 (2020)】。
iMCD,特发性多中心Castleman病。

少数情况下,由于大小和位置的关系,UCD不能切除;通过症状的存在和类型(压迫性与炎性)确定治疗。虽然没有已发表的系统研究评估不可切除UCD的最佳治疗,但一致意见认为,如果邻近结构没有受到压迫的威胁,则可在无干预的情况下监测无症状不可切除UCD,因为UCD生长可能非常缓慢。对于因邻近结构受压而出现症状的不可切除UCD,建议在初始治疗时使用利妥昔单抗(一种单克隆抗CD20抗体)联合或不联合类固醇,以减少体积,然后在可行的情况下进行手术切除,或在仍无法进行手术的情况下进行放射治疗【Blood Adv. 4, 6039–6050 (2020)】。对于有不可切除的UCD和炎性症状的患者,采用iMCD治疗。

MCD的管理

虽然KSHV-MCD和iMCD的临床表现有一些重叠,但它们的发病机制和临床治疗完全不同,因此将分别进行讨论。

iMCD

IL-6在很大一部分iMCD病例的发病机制中的中枢作用在30多年前就已确立【Blood 74, 1360–1367 (1989)】;并导致了针对白介素-6及其受体的单克隆抗体疗法的发展。最近,CDCN的建立导致了国际分类系统的发展【Blood 123,2924–2933 (2014)】,循证诊断标准【Blood 129, 1646–1657 (2017)】和包含应答标准的治疗指南【Blood 132, 2115–2124 (2018).】。2018年发表的国际共识建议将基于抗IL-6的治疗作为所有iMCD患者的一线治疗,并根据疾病严重程度增加类固醇。siltuximab是一种抗IL-6的单克隆抗体,是在iMCD随机对照试验中评估的唯一药物,也是美国FDA、EMA和40多个其他监管机构批准用于iMCD的唯一药物。在一项针对79名患者的II期随机研究中,与安慰剂组的患者相比,siltuximab组中34%的患者实现了持久的症状和肿瘤应答【Lancet Oncol. 15, 966–974 (2014)】。尽管IL-6水平较高的患者往往有较高的应答率,但一些iMCD和IL-6水平正常或较低的患者对siltuximab有应答,而一些IL-6水平较高的患者无应答【Clin. Cancer Res. 21,4294–4304 (2015)】。值得注意的是,无应答者的CRP水平低于应答者【Lancet Oncol. 15, 966–974(2014)】,提示对siltuximab的反应可能与不同的促炎触发因素有关。Tocilizumab(托珠单抗)是一种同时靶向可溶性和膜结合IL-6受体的单克隆抗体。它最初在日本开发用于治疗iMCD,是日本唯一获批的iMCD治疗药物。一项针对28例患者(26例iMCD,2例KSHV-MCD)的开放标签多中心研究报告,52%的患者淋巴结病持续减少,64-71%的患者实验室生物标志物改善【Blood 106, 2627–2632 (2005).】。尚未对siltuximab和托珠单抗进行直接比较,共识指南并不偏向其中一种,而是根据特定国家的监管批准推荐使用。siltuximab和托珠单抗均耐受良好;使用siltuximab最常见的不良反应是瘙痒(瘙痒)(28%)和上呼吸道感染(26%),而使用托昔单抗最常见的是转氨酶升高(30%)和高脂血症(20%)。有两篇论文报道了与对siltuximab应答可能性增加相关的实验室生物标志物【Br. J.Haematol. 184, 232–241 (2019).】。重要的是,没有足够的证据表明可以使用组织病理学亚型来指导iMCD的治疗【Am. J. Hematol. 95, 1553–1561 (2020)】

对于未能对抗IL-6治疗产生应答的患者,尚无明确的方法。对于无危及生命疾病的患者,大多数临床医生试图避免细胞毒性化疗。然而,在严重难治性危及生命的iMCD中,使用淋巴瘤或骨髓瘤方案的联合细胞毒性化疗通常是必要的,并且可能非常有效。对于IL-6阻断无反应且未归类为严重疾病的iMCD患者,利妥昔单抗被提倡作为二线治疗【Blood 132,  2115–2124 (2018)】,但此建议是基于关于少数患者的报告 (图6)。在病例报告和小病例系列中探索了各种各样的三线免疫调节方案,包括皮质类固醇、利妥昔单抗、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米、环孢霉素、西罗莫司、阿那金拉和干扰素【Blood 132, 2115–2124 (2018)】。最近关于mTOR和JAK抑制剂在治疗高度难治的iMCD患者中的报告激发了人们的热情并引发了进一步的研究【Lancet 397, 1749 (2021)】。对mTOR、JAK-STAT和其他信号通路及细胞因子的进一步研究正在进行中,这些通路和细胞因子在iMCD中被发现是潜在的治疗靶点。美国和日本的西罗莫司(sirolimus,MTOR抑制剂)试验目前正在招募抗IL-6治疗难治的患者。ACCELERATE自然史登记处正在收集CD患者的数据。

图6 iMCD的管理

该图根据现有文献提供了严重和非严重(轻度或中度)特发性多中心Castleman病(iMCD)的治疗概况【Blood 132,  2115–2124 (2018)】。

iMCD-TAFRO

大多数研究尚未对iMCD-TAFRO或iMCD-NOS患者的治疗进行单独研究,也没有监管机构建议iMCD-TAFRO的治疗与其他iMCD病例不同。事实上,一项文献综述确定了31例接受托昔单抗治疗的MCD-TAFRO患者,并报告其对半数患者有效【Ann. Hematol. 99, 2463–2475 (2020)】。此外,来自日本的一项对229例TAFRO患者(部分患者伴有iMCD,另一些患者不伴有iMCD)的回顾性监测研究显示,在类固醇治疗失败后,环孢菌素A、利妥昔单抗和托昔单抗均已使用,并取得一定成功,但尚未进行面对面比较【Int. J.Hematol. 113, 73–80 (2021).】。此外,在对日本病例进行分析后,最近更新了建议的诊断标准和严重程度分类【Int. J. Hematol. 111, 155–158 (2020).】

POEMS相关的MCD

当MCD与POEMS相关时,通常采用的治疗策略是POEMS,且基于临床经验,而非对照临床试验。对于更广泛和有症状的疾病,推荐的治疗方法各不相同,从局部放疗治疗无骨髓受累的孤立性骨病变到多发性骨髓瘤方法,包括自体造血干细胞移植。

KSHV-MCD

2007年发表的两项前瞻性II期研究确立了利妥昔单抗的明确疗效,从而彻底改变了KSHV-MCD的治疗选择【J. Clin. Oncol. 25, 3350–3356 (2007);Ann.Intern. Med. 147, 836–839 (2007)】。后续研究显示,危及生命的器官衰竭、不良表现状态和并发卡波西肉瘤需要在利妥昔单抗基础上加用化疗。对于患有危及生命疾病的患者,依托泊苷是利妥昔单抗之外最常用的化疗药物,而如果同时存在卡波西肉瘤,则通常将聚乙二醇化脂质体阿霉素加入利妥昔单抗。利妥昔单抗可能与乙型肝炎病毒再激活、进行性多灶性白质脑病和卡波西肉瘤进展有关。对于所有PLWH患者,应开始或继续ART,且必须仔细关注潜在的药理学相互作用。三项大型欧洲队列研究描述了在总计249名5年OS > 90%的患者中,除ART外,这种基于利妥昔单抗的免疫治疗方法的长期结果。尽管有较高的应答率和良好的长期生存率,但利妥昔单抗治疗后的复发频繁发生,通常可通过利妥昔单抗的进一步疗程挽救。

然而,已经探索了其他方法,包括抗疱疹病毒治疗,在卡波西肉瘤中的成功有限,但KSHV-MCD中高水平的裂解性复制为该方法提供了合理的基础。已在几项小型研究中报告了疗效,但在大多数情况下,应答很简短。研究最多的是valganciclovir和zidovudine联用;最近的一份文献报告了仅26%的患者在这种联合疗法用作一线治疗时5年无进展生存期(PFS),但在基于利妥昔单抗的免疫化疗后用作维持治疗时更有希望的是87% (10名患者)的5年PFS,而没有维持治疗的5年PFS为62%(16名患者)【BloodAdv. 5, 1660–1670 (2021).】。KSHV编码的vIL-6被认为有助于KSHV-MCD的发病机制,并且该病毒因子结合到IL-6受体的gp80亚单位,即托珠单抗的靶点;单药剂托昔单抗在使用KSHV-MCD的8个PLWH人中仅5个显示出令人失望的瞬时应答【Blood 135,  2316–2319 (2020)】

KSHV-MCD患者发生淋巴瘤的风险极高:淋巴瘤可能影响五分之一的患者。在一个系列中,它是最常见的死因【Blood 129, 2143–2147  (2017)】。在许多病例中,淋巴瘤对KSHV呈阳性,最常被归类为PEL淋巴瘤和浆母细胞性淋巴瘤(HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤,在当前的2016年WHO分类中为NOS),两者均与预后非常差相关(Box5)。同样,卡波西肉瘤常发生于KSHV-MCD,卡波西肉瘤的诊断可在KSHV-MCD诊断之前、同时或之后进行。利妥昔单抗单药治疗可能加重或暴露卡波西肉瘤;如果并发卡波西肉瘤,这种反应就是为什么将聚乙二醇化脂质体阿霉素(pegylated liposomal doxorubicin)加到利妥昔单抗中的原因。

BOX5 PEL和KSHV阳性DLBCL,NOS的治疗

无论之前是否伴有卡波西肉瘤疱疹病毒(KSHV)相关的多中心Castleman病(MCD),HIV患者原发性渗出性淋巴瘤(PEL)的治疗并无临床试验证据依据。尽管如此,人们普遍认为,患者应接受抗逆转录病毒治疗和联合化疗,同时进行机会性感染预防,并仔细考虑潜在的药理学相互作用【HIV Med. 15, 1–92 (2014)】。最广泛提倡的治疗方案是经过剂量调整的EPOCH(依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)或CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙)。如果肿瘤细胞表达CD20,可在这些方案中加入利妥昔单抗,尽管这种情况并不常见。预后尤其差,1年时< 50%的患者存活,导致研究人员探索分子靶向疗法在PEL的作用,包括免疫调节药物(沙利度胺、来那度胺、pomalidomide)、蛋白体抑制剂(bortezomib)和靶向CD30(brentukimab)和CD38(daratummab)的单克隆抗体,但成功有限【Blood 132, 1879–1888 (2018)】。
人疱疹病毒8型(HHV8)-阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(未另外特指)(NOS)通常由大浆母细胞片组成,这些大浆母细胞片通常对CD45和CD20呈阳性,表达包括MUM1在内的终末B细胞分化标志物,且对EB病毒(EBV)和EBV编码的小RNA通常呈阴性。这些淋巴瘤大多发生在PLWH的KSHV-MCD背景下。同样,关于最佳治疗没有共识,预后差【Oncologist 15, 293–299 (2010)】。经常使用环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、高剂量甲氨蝶呤(CODOX-M)/异环磷酰胺、依托泊苷和高剂量阿糖胞苷(IVAC)(对于伯基特淋巴瘤或白血病)或经剂量调整的EPOCH,而CHOP化疗通常被认为是不充分的【HIV Med. 15, 1–92 (2014)】。

 

KSHV炎性细胞因子综合征

KICS的特征是KSHV-MCD的临床症状与显著升高的炎性生物标志物和高KSHV血液水平相关,但没有KSHV-MCD中所见的淋巴结病和肝脾肿大。这种新综合征的最佳治疗方法尚不清楚,但大多数患者的治疗方法与KSHV-MCD患者相同【Oncologist22, 623–625 (2017)】。在某些情况下,免疫调节疗法已成功治疗了该综合征。


六、生活质量


CD会对患者的生活产生深远的影响(BOX6)。然而,该疾病患者可能有广泛的经验,主要由疾病亚型介导,决定症状学、临床病程、治疗和死亡风险。UCD患者通常在诊断时无症状或表现为压迫性症状,而MCD亚型(iMCD-NOS、iMCD-TAFRO、POEMS-MCD和KSHV-MCD)患者表现为不同程度的全身症状,如发热、出汗、体重减轻、不适、积液和器官功能障碍。很少有针对CD患者的生活质量研究能够有效捕捉这些亚型之间的疾病效应,这可能是因为该疾病较为罕见。然而,从现有的数据中可以得出几个推论【Blood 135, 1353–1364 (2020)./】

与MCD相比,UCD通常具有相对良性的临床病程【Blood 135, 1353–1364 (2020)./】。在一项包括278例UCD患者(其中262例接受了手术切除)的系统评价中,10年无病生存率为95.3%【Oncologist 22, 623–625 (2017)】。作为UCD治疗的金标准,手术切除简单易行,几乎总能治愈。有时,患者在就诊时和完全手术切除后会报告虚弱症状,如持续疼痛、疲劳和嗜睡【Blood Adv. 4, 6039–6050 (2020).】。但是,即使所有实验室和影像学研究均显示无疾病证据,这些患者的生活质量仍大幅下降。这些症状的原因可能包括低度炎症、细胞因子失调或尚不明显的心理方面;应对患者进行评估,以确保未遗漏其他诊断。

MCD患者的症状、实验室检测异常和治疗相关不良反应比UCD患者更严重;iMCD-TAFRO患者往往会出现最严重的症状。其他合并症疾病也见于MCD,如KSHV-MCD中的HIV感染或卡波西肉瘤或POEMS-MCD中的进行性运动神经病。此外,MCD的治疗通常强度大且时间长,部分患者需要终身维持治疗。许多常用的治疗方法,包括皮质类固醇、化疗和沙利度胺,都有显著的不良反应。针对iMCD的新抗IL-6治疗已被证明更有效且不良反应更少,但注意到有患者的轶事报告描述了与终身治疗相关的心理挑战。根据我们的经验,与症状和器官功能改善相关的生活质量提高往往会超过这些患者继续治疗的负担。利妥昔单抗和ART治疗共病HIV感染的出现,使KSHV-MCD从几乎一致的致死性疾病转变为> 90%的5年OS疾病【Blood 129, 2143–2147 (2017)】。对于iMCD,截至2012年,传统治疗的5年OS达到约65%,而后续数据显示,采用较新治疗的5年OS达到约75%【Blood 129, 2143–2147 (2017)】。在对siltuximab有反应的患者中,一项亚分析表明5年OS显著增加> 95%,且几乎没有严重不良作用【Patient Relat. Outcome Meas. 9, 35–41(2018).】。除诱导缓解外,多项临床试验(包括使用经验证的患者报告结果(PRO)仪器进行的一项试验)显示,siltuximab可有效缓解疲劳和疼痛等症状【Patient Relat. Outcome Meas. 9, 35–41(2018).;nt 8, 207–216 (2015).】。接受这种治疗的患者中,经过质量调整的生命年数也有所增加。

需要对CD患者的生活质量进行更多的研究。根据其他罕见疾病的数据,由于诊断延迟、误诊、难以获得CD专家、治疗方案稀少、相当大的经济负担和社会孤立,患者也可能面临临床需求未得到满足的问题。与小样本量和异质性研究人群相关的数据收集和统计分析问题也可能导致CD中生活质量和PRO数据的短缺【Orphanet J. Rare Dis. 13, 61 (2018)】。唯一已知经过验证的CDPRO工具是MCD-症状量表(MCD-SS),该工具于2014年开发,用于量化iMCD症状和对治疗的反应,已在siltuximab临床试验中使用过一次【Patient 8,207–216 (2015);Value Health 17, A535 (2014)】

ACCELERATE (NCT02817997)是一项针对CD患者的国际性观察性登记,旨在增进对CD自然史和负担的了解。除了获取真实世界的人口统计学、临床、实验室和治疗数据以增强我们对CD的理解之外,该中心目前正在收集全球约500名患者的pro数据,以增强对疾病对患者影响的理解。通过持续的患者注册ACCELERATE、MCD-SS的使用以及其他PRO仪器的开发和使用,预计CD的患者满意度、症状管理、生活质量和生存率将得到改善。

BOX6 .伴有Castleman病患者或家庭的自述

男性特发性多中心Castleman病(iMCD)-TAFRO患者

很长一段时间里,我都是一个非常健康、活跃的人,当了27年的木匠。几天后,iMCD把我击倒,我靠重症监护室的呼吸机和饲管勉强维持生命,身体的每个主要器官都衰竭了。从那个病房回到一种我可以欢笑和享受的生活,就像我今天所做的那样,这是我所知道的最艰难的一次战斗。

单中心Castleman病(UCD)儿科患者的母亲

K从18个月大的时候就开始和不能切除的UCD搏斗。在K确诊时,许多问题都没有明确的答案,也没有多少深入的数据或研究,因此很难找到解决方案。过去5年,K一直与盗汗、疲劳、头痛、胃痛和食欲不振作斗争。她经历了无数次住院和不同形式的治疗,包括多次手术。最终,对环磷酰胺(cytoxan,环磷酰胺)有反应,这有助于缓解其症状。不幸的是,18个月后出现出血性膀胱炎,不得不停止治疗。一想到别无选择,就感到恐惧。努力寻找出路,这是生活中最困难的时期之一。今天,她正在接受实验性治疗(西罗莫司),这极大地改善了她的生活质量,并为她弥补了童年的一些缺憾。

患有iMCD的儿科患者的母亲——未另外特指

在过去2年中,D接受淋巴结活检、多次CT和PET扫描、无休止的血液检查、骨髓活检、多次化疗和免疫抑制治疗,目前正在接受CHOP化疗。他继续每天挣扎,但保持微笑!

UCD患者的母亲

E是一个13岁的充满活力,美丽的女孩,体现了力量和生命。患者被诊断为UCD,随后发展为副肿瘤性天疱疮,这是一种极其罕见和严重的并发症。E的整个家庭都在为她的诊断而挣扎。我们被告知这是“良性”的,罕见的,手术应该是一种治疗方法。CD掌握着E的命运。E在2014年2月失去了生命。为了纪念女儿,家庭继续通过Castleman疾病合作网络与其他人合作,寻找治疗CD的方法,这样其他家庭就不必承受如此巨大的损失。

女性iMCD-NOS患者

我与iMCD作战。我在2013年被告知,不会活到35岁,并在3年内做了14次大手术来切除淋巴结。我做全职工作,晚上下班后就去化疗。这是我一生中最大的挑战之一。我的身体充满了疾病,每天都感到疼痛,但无论如何我都会坚持下去。我的三个孩子救了我的命。没有他们,我会放弃。但是因为我是他们的全部,从被确诊的那天,我决定要和这一切战斗。



七、观点和进展


发病机理

CD的病理生理学和治疗中仍存在许多未解决的问题和未回答的问题。BenjaminCastleman描述了CD的透明血管单中心变异,但CD的全疾病谱可能没有统一的致病基础。许多不同的过程似乎可能解释了CD的不同子集,CD仍然是一个积极研究的领域,寻求潜在的机理解释。

在UCD,近20%的研究患者中检测到CD45-基质细胞中PDGFB的体细胞突变【Leukemia 33, 1035–1038 (2019)】。激酶结构域中的这种功能增益突变可能有助于观察到的基质滤泡树突细胞的克隆扩增【Mod. Pathol. 27, 823–831 (2014)】。该基因同一结构域中的种系突变与Penttinen早衰综合征和婴儿肌纤维瘤病相关【Cell Mol. Life Sci. 78, 3867–3881 (2021)】。Penttinen早衰综合征的特征为脂肪萎缩、皮肤萎缩、头发稀疏、眼球突出和肢端骨质溶解。婴儿肌纤维瘤病为儿童期在身体任何器官发生多发性肌纤维瘤,但无局部侵袭或转移。尽管两种综合征都不类似于UCD,但对突变PDGFRB的功能分析表明,下游信号通路的组成型激活相似。该观察结果可能为UCD的病理生理学提供线索,但大多数UCD病例的分子基础仍不明确,UCD综合征与Penttinen综合征之间的关系未被广泛接受。

MCD的发病机制尚不明确,已提出了许多假设。病毒驱动的反应是KSHV-MCD的明确病因,因此已寻求其他潜在感染性病原体来解释KSHV-阴性MCD。然而,RNA杂交、深度测序和生物信息学病毒体捕获测序未能在iMCD或UCD发现新的病原体【PLoS ONE 14, e0218660 (2019)】。IL-6阻断单克隆抗体在控制疾病体征和症状方面的成功以及转基因动物模型的成功支持了IL-6在iMCD中的中枢作用【J. Clin. Invest. 86, 592–599 (1990);Blood 119, 5173–5181 (2012)】。然而,iMCD中大量细胞因子似乎升高;约50%的iMCD患者对IL-6阻断无反应,部分iMCD突然发作患者IL-6水平无升高。因此,很明显,IL-6是某些iMCD患者的致病因素,但不是全部。揭示抗IL-6难治性iMCD患者的疾病驱动力是CD研究的重要目标之一。

同样,vIL-6和hIL-6在KSHV-MCD发病机制中的作用也不完全清楚。鼠转基因模型表明,鼠IL-6或vIL-6的过表达会产生MCD样综合征【J. Clin. Invest. 86, 592–599 (1990);Blood 119, 5173–5181 (2012)】。然而,如果小鼠IL-6被敲除,仅vIL-6转基因不能诱导该综合征。

CD与其他几种截然不同的疾病(如AA淀粉样变性、副肿瘤性类天疱疮、闭塞性细支气管炎和滤泡树突细胞肉瘤和POEMS等恶性肿瘤)之间的联系仍有待探索,并可能阐明CD和相关疾病的致病机制。

诊断

在引入LANA1免疫组织化学染色并认识到该亚型中的浆母细胞是IgMλ限制性的之后,KSHV-MCD的组织病理学诊断变得相对简单。相比之下,iMCD的组织病理学诊断仍然更具主观性,但诊断标准的建立减轻了这一局限性【Blood 129, 1646–1657 (2017)。然而,血浆中的诊断性细胞因子信号可快速确认诊断并识别iMCD突然发作,这对于经常面临极端疾病患者的临床医生来说是一个值得欢迎的进展。此外,在日本,相当多的患者符合TAFRO标准,他们要么没有可进行活检的淋巴结病,要么有未显示iMCD样特征的淋巴结,或有其他并存疾病。iMCD-TAFRO的国际定义已于2021年发布【Am. J. Hematol. 96, 1241–1252 (2021).】,但仍有必要进一步确定iMCD-TAFRO患者与无组织病理学iMCD证据的TAFRO患者在病因、治疗和预后方面的差异。

治疗

手术在UCD的治疗作用最初是由Benjamin Castleman自己提出的,21世纪初在KSHV-MCD治疗中引入利妥昔单抗显著改善了这种疾病亚型患者的预后。然而,尽管针对IL-6的单克隆抗体已使一些iMCD患者受益,但大多数患者未实现持久缓解,需要对iMCD进行新的治疗。细胞内信号通路已被认为是合适的治疗靶点,重点关注与IL-6相关的三种主要通路:JAK-stat 3通路、MAPK通路和PI3K-mTOR通路。一些报告主张在iMCD中使用靶向这些途径的药物,如bortezomib和西罗莫司/ sirolimus,因约三分之二的iMCD患者无法通过抗IL-6单克隆抗体缓解,所以迫切需要高质量的临床试验。诊断和应答标准的建立应可使试验设计更简单明了【Blood 132, 2115–2124 (2018)】

全文约22000字

陈康 2022-05-11


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慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据,临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识,会按照一定的标准汇聚证据,会有多个该领域内的专家共同讨论,这样会极大的避免个人经验中的偏见,得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。指南都有局限性,并非能指导所有临床实践,因此结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。
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