（文献中的病案报道）一例以鸡皮样胃炎为背景的12岁儿童多发性胃癌外科手术病例

 最近查阅文献，看到的一例有意思的病例。

摘要：一例以鸡皮样胃炎伴幽门螺杆菌感染为背景的多发性胃癌的年轻外科手术病例。一名12岁女孩因贫血入院，她的祖父、外祖父和父亲在年轻时有进展期胃癌家族史。胃镜检查显示，胃体有1例3型进展期胃癌和5例0-IIc型早期胃癌，伴有鸡皮样胃炎。六个病灶的活检病理均发现低分化癌和印戒细胞癌。3型胃癌术前诊断为cT2N0M0P0，cStageIB。患者行全胃切除术并进行Roux-en-Y重建。切除标本的组织病理学诊断为pT3（SS）pN0M0P0CY0，pStageIIA。E-cadherin染色阳性。组织学证实鸡皮样胃炎伴幽门螺杆菌感染。患者接受了S-1辅助化疗，术后62个月随访期间未观察到肿瘤复发。这是一例罕见的年轻患者多发弥漫型胃癌，不仅有鸡皮样胃炎伴幽门螺杆菌感染的组织学背景，而且有弥漫型胃癌家族史。

病例情况：

n患者：12岁，女性

n主诉：黑便，肢体乏力，气促

n既往史：无特殊。

n家族史：父亲（35岁时）、祖父（40岁时）以及外祖父（40岁左右时）是进展期胃癌（Fig.1）。

图1，家族系谱。方块表示男性；圆圈表示女性。实心符号表示弥漫性胃癌（DGC）患者。带有斜线的符号表示已故的个人。箭头指向先证者。符号下方的数字表示诊断时的年龄。

n现病史：生来健康，十岁左右就常常有腹痛。2014年11月初左右开始有上腹痛和黑便。查血常规发现Hb 8.3mg/dl，确认为贫血，胃镜检查诊断为出血性胃溃疡，住院后服用PPI，症状得到改善。同年12月，复查胃镜发现胃里多发的凹陷性病变，经活检诊断为印戒细胞癌，为求进一步诊疗而向本科介绍。

n来院时现症：PS0，身高153cm，体重47kg。

n来院时血液检查所见：Hb13.5g/dl，与前院就诊时相比贫血有所改善；生化检查：肝肾功能、电解质无异常；肿瘤标志物：CEA 0.7ng/ml，CA19-98U/ml，CA125 9U/ml，AFP1.4ng/ml均正常。

n胃镜：在胃部上部小弯（Fig.2a）、体中部小弯（Fig.2b）、体中部后壁（Fig.2c）共发现五个0-IIc病变，在体中前壁发现一个III型病变（Fig.2d），活检都诊断为低分化-印戒细胞癌。另外，在贲门和幽门可见全周性的鸡皮样胃炎。

图2,胃镜. (a)胃体上部小弯0-IIc病变, (b)胃体中部小弯两个 0-IIc病变(c)胃体中部后壁两个 0-IIc病变(d)胃体中前壁的III型病变(e)贲门的鸡皮样胃炎(f)贲门的鸡皮样胃炎。

n胸部、腹部造影CT观察结果：未见明显胃壁肥厚、淋巴结肿大、远程转移。

nPET-CT观察结果：FDG在胃壁整体呈弥漫性高摄取水平（Fig.3）；没有发现淋巴结转移和远程转移的迹象。

图3  FDG-PET显示FDG在胃内呈弥漫性高摄取水平。

n综上所述，根据胃癌处理规约（第十五版），诊断多发性胃癌，最严重的体中前壁病变为cT2（MP）N0M0P0，cStageIB。

n手术结果：剖腹全胃切除，D2清扫，R-Y再建，清扫范围内未发现明显淋巴结肿大，没有腹水，未发现腹膜种植和肝转移。

n病理结果：

·    切除标本在胃体上部小弯可见一大小10×5mm的0-IIc病变（Fig.4-①），体中部小弯见一5×5mm的0-IIc病变（Fig.4-②）及25×20mm的0-IIc病变（Fig.4-③），体中部后壁一15×15mm的0-IIc病变（Fig.4-④）及10×10mm的0-IIc病变（Fig.4-⑤），体中部前壁（ Fig.4-⑥）见一20×20mm的III型病变。

图4  胃切除标本的大体外观。每个数字对应于图2中的数字。

·     胃体小弯和后壁的0-IIc病变（Fig.4-①，②，③，④，⑤）均为印戒细胞癌（sig），pT1a（m）（Fig. 5a, b）．背景没有发现肠上皮化生，从胃窦可见持续的间质内炎症细胞浸润，伴有淋巴滤泡，与鸡皮样胃炎一致（Fig.5a），还发现了大量的Hp感染。

·      胃体前壁的III型病变（ Fig.4-⑥）是por 2>tub2，pT3（SS）。根据最严重的病变，最终诊断是pT3（SS）pN0（0/92）M0P0CY0，psageIIA。III型病变的免疫组化：在浸润性增殖的癌细胞中可见E-cadherin表达（Fig.5d），其表现强度与非癌部粘膜上皮相同。Her2分为0。

图5  组织病理学检查。（a）胃体中部后壁中0-IIc病变HE染色切片的低倍视野（×20）。（b）胃体中部后壁中0-IIc病变HE染色切片中盒装病变的高倍视野（×400）。（c）胃体中前壁的III型病变HE染色切片高倍镜（×400）。（d） 免疫组织化学检测E-cadherin在III型病变中的表达。

（注：CDH1基因位于染色体16q22．1，基因全长约100 kb，有16个外显子，编码上皮性钙黏蛋白（E-cadherin）。E-cadherin存在于上皮细胞表面，介导同种细胞间粘附，并与连环蛋白（catenins）结合，参与Wnt信号通路转导。

E-cadherin的失活与肿瘤发生发展密切相关，在胃癌、乳腺、结直肠癌、卵巢癌等常见肿瘤中均发现一定比例的E-cadherin缺失或表达下降。在呈印戒细胞癌、低分化腺癌组织分型的弥漫性胃癌病例中尤为常见。）

n术后经过：术后恢复良好，第十七天出院。术后进行了3个疗程的辅助化疗，无明显不良事件结束。术后随访了五年零两个月，无复发。

讨论：

    根据文献报告，15岁以下的儿童发生胃癌的情况极少，约占所有胃癌的0.03%、儿童消化道恶性肿瘤的0.05%。儿童发生的胃癌多为弥漫性胃癌（diffuse gastric carcinoma；以下简称DGC），进展快，发现迟，一般预后不良，2年生存率极低，只有15.5%。切除率也低，只有35.1%，切除病例报告的2年生存率为35.6%。首发症状多为腹痛，初诊时被诊断为胃十二指肠溃疡，胃癌诊断延迟的病例随处可见。本病例也在出血性胃溃疡的诊断和治疗后通过胃镜检查才诊断为胃癌。

    儿童发生胃癌多有家族史，本病例中父亲35岁时，父方祖父40岁时，母方祖父40岁前后患胃癌，2015年修订的国际胃癌咨询指南关于家系诊断标准的三项中，①第一代或第二代近亲无论年龄，有两个以上的DGC（弥漫性胃癌）患者，②以及未满40岁的DGC患者，符合两项，即诊断为家族性胃癌，推荐在CDH-1基因中查找生殖细胞变异。作为抑癌基因之一的CDH-1编码E-cadherin ，在欧美CDH-1基因的生殖细胞变异相关呈现常染色体显性遗传的遗传性胃癌的30-50%。日本虽然也有少数报告CDH-1变异导致的遗传性胃癌，但是在胃癌发病率高的日本，遗传性胃癌占家族性胃癌的频率很少，其中大部分是因Hp感染引起的胃癌的家族内聚集。  

    在本病例中，通过切除标本的免疫染色检查，癌区域、非癌区域均发现E-cadherin ，但不能排除CDH-1基因变异。于是和基因诊疗部协商后，和基因咨询师一起就CDH-1基因的生殖细胞变异检测向父母进行了说明。1）在日本CDH-1基因变异的频率较少，2）如果确认CDH-1基因变异，已经对胃癌进行了全胃切除手术，今后需要对乳腺癌进行筛选，3）即使未发现CDH-1基因变异，也不能否定CDH-1以外的肿瘤相关基因变异的可能性，最好尽早定期接受癌症检查，4）对即将满十八岁的病人本人进行告知并征求基因检测的意见是有必要的，目前未获同意。今后，取得本人同意进行基因变异检测时，可以进一步探讨病因。  

    另一方面，本病例在Hp感染的同时，在贲门和胃窦发现了全周性的鸡皮样胃炎。鸡皮样胃炎，是以胃窦为中心分布的3mm大小的结节隆起，组织学上认为是以粘膜表层多发的淋巴滤泡为特征的Hp相关胃炎的一种表现。在本病例中，除了内镜识别的小结节样隆起，整个胃都发现了大小的淋巴滤泡，PET-CT中胃壁整体的异常表现反映了由于HP感染而引起的全胃炎。

     另外，鸡皮样胃炎是由Hp感染儿童及年轻女性所引发，被称为年轻人未分化型胃癌的高风险发现。本病例具有许多伴随着鸡皮样胃炎的胃癌的典型表现，另一方面，满足家族性胃癌的诊断标准，12岁和发病年龄最低，在胃内多发这一点上非常罕见，是首次报告。由于家族内世代间的发病向年轻化发展，所以不能否定某些遗传因素，有可能是由于HP感染引起的鸡皮样胃炎和遗传因素的相互作用而发病的。

    这次，我们经历了一例以鸡皮样胃炎为背景的儿童多发性胃癌的切除病例，认为在发现儿童上腹部疼痛和胃溃疡性病变时，要听取家族史，检查Hp感染，并积极进行胃镜检查，以查找有无胃癌和鸡皮样胃炎。