 实验纳入总计35例BCG无应答、CIS、有或无合并Ta或T1疾病的患者，让其接受膀胱灌注CG0070（1×1012vp）+静脉注射帕博利珠单抗（400mg/每6周）治疗。患者先接受CG0070每周1次，共6次诱导给药；然后在第3、6、9、12和18个月时分别接受CG0070维持治疗(每周1次，共3次)。 实验主要研究终点为12个月的CR。次要研究终点包括任何时间的CR、无进展生存期、缓解持续时间、膀胱切除术后生存期以及联合治疗安全性。 结果显示：在接受治疗3个月时，91%的可评估疗效的患者达到完全缓解（CR）；在6个月时，87%的患者达CR ; 在9个月时，80%的患者达CR ; 在12个月时，75%的患者达CR。 治疗相关的不良事件一般限于短暂的1级~2级局部泌尿生殖系统症状，包括尿频、膀胱痉挛、排尿困难、疲乏、夜尿、血尿、寒战，以及免疫相关不良事件，包括高血糖和甲状腺功能减退。  2021年3月4日，乐普生物溶瘤病毒CG0070的临床实验申请获得NMPA受理。目前全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）。早在2005年原国家食品药品监督管理总局批准了世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101（安柯瑞），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒；另一个已上市的产品是Amgen的Imlygic（Talimogene laherparepvec，T-VEC），于2015年10月被美国FDA批准上市，主要用于治疗晚期黑色素瘤。它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒。 帕博丽珠单抗则在2018年首次在中国获批上市，近年来也是获批不断！  联用机理 1、OV使免疫原性细胞诱导死亡：OVs可以侵染细胞释放内部损伤相关分子(DAMP)，如：hsp70 & hsp90) 、 HMGB1、IL-1a、IL-33、ATP、 mRNA等，引起免疫原性细胞死亡(ICD)，通过树突状细胞(DC）的激活来诱导抗肿瘤免疫应答。 2、OV通过介导局部的炎症反应：研究表明，OVs 诱导抗肿瘤活性的机制之一是通过在 TME 中诱导产生 I 型干扰素 (IFNs) 等炎性刺激因子，激活机体的抗肿瘤免疫。而效应T细胞一般通过三种信号通路被激活：1) T细胞受体(TCR) 与抗原相互作用时传递的信号；2) 通过免疫共刺激分子与其在抗原呈递细胞（APC）上表达的配体结合介导的信号；3) 促炎细胞因子或介质产生的刺激信号。  3、逆转TME免疫抑制信号：是将ICI更选择性地递送至TME，从而避免它们的全身递送相关的毒性。 4、预防抗原阴性复发：据研究表明，溶瘤腺病毒可以有效地破坏癌症干细胞(CSC)并通过多种机制引发细胞死亡。如溶瘤腺病毒DNX-2401对复发性恶性胶质瘤患者治疗，可显著延长其生存期。 手拉手一起走！ 关于溶瘤，研究还在路上  继续期待，溶瘤病毒+PD1/L1！ 临床上进展最快的溶瘤病毒联合治疗方案是与PD-1/PD-L1抗体的联合，初步数据显示前景可观。 II期临床试验(NCT02965716)比较了ipilimumab加T-VEC和单独的ipilimumab治疗黑色素瘤的疗效，结果显示联合治疗组的ORR显著高于单药治疗组（39％vs18％。p <0.02）。 T-Vec在黑色素瘤治疗上也与帕博利珠单抗进行了联合，ORR为62％，CRR为33％。CVA 21联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤患者的ORR为73％。 除了在黑色素瘤上的可观数据，溶瘤病毒联合PD1/L1在肝细胞癌、三阴乳癌、非小细胞肺癌等不同癌种也进行了相应的探索，期待更好的临床数据带给我们更大的惊喜。 溶瘤病毒与放射疗法联用 研究表明，溶瘤病毒和放疗的联合在临床前模型中显示出协同的抗肿瘤作用。这种协同作用一方面可以减少溶瘤病毒的潜在并发症而不影响整体疗效。癌细胞的凋亡会释放肿瘤抗原和DAMP，从而激活免疫系统。此疗法对小鼠皮下移植瘤，星形胶质瘤细胞U373荷瘤的生长有较为明显的抑制作用。 溶瘤病毒与化学疗法联用 化学疗法通过抑制抗病毒免疫反应、改善肿瘤细胞的免疫原性和直接杀死癌细胞等多种机制来弥补溶瘤病毒疗法的不足。可以减少药物的使用剂量或缩短疗程，从而减少药物可能带给机体的副作用，这也意味着降低了机体产生耐药性的概率！例如，环磷酰胺是第一个与溶瘤病毒联用的化疗药物。人们用它来治疗在治疗白血病和多种实体瘤。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 医疗专业人士及媒体合作请联系：18616775217 患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01 |
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