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导 语
杨晓棠 医学博士，主任医师，博士研究生导师，山西省肿瘤医院副院长。山西省学术技术带头人。主要从事乳腺，体部，中枢神经系统影像诊断及相关科研工作
乳腺癌流行病学与新辅助治疗简介 据WHO报道，2020年全球新发乳腺癌患者约226万人，乳腺癌已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤[1]。中国乳腺癌新发病例数为42万例，为中国女性恶性肿瘤新发病例数之首[1]。随着治疗技术的不断发展，乳腺癌新辅助治疗也得到更多应用，2021年《美国临床肿瘤学会新辅助治疗共识》指出[2]，对于淋巴结阳性或肿块超过1 cm的三阴性乳腺癌，以及淋巴结阳性或淋巴结阴性伴高危因素的HER2阳性乳腺癌患者，可以优选新辅助治疗。而《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》指出[3]，降期手术、降期保乳、降期保腋窝和体内药敏等为新辅助治疗的主要目的。 新辅助治疗的价值及影像学评估 新辅助治疗（NeoAdjuvant therapy，NAT）是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性治疗，新辅助化疗（NeoAdjuvant Chemotherapy，NAC）是最常见的方法[4-5]。病理完全缓解（Pathological complete response，pCR）是乳腺癌无病生存率和总生存率的重要预后因素[6]。新辅助化疗的临床反应率高，6%~25%的乳腺癌患者可通过NAC达到pCR[6-7]。2015年发表在《Lancet》（IF=79.321）的荟萃分析显示[8]，患者在NAC后达到pCR可提高患者的无事件生存率和总生存率；与没有达到pCR的患者相比，获得pCR的患者5年无事件生存率提高至87%，5年总生存率为89%[9]。然而，大约20%的患者不能从NAC中获益，且小于5%的患者在新辅助治疗过程中可能出现进展，甚至丧失接受手术治疗的机会。因此，对于新辅助治疗疗效和预后预测的评估都极为重要[9]。 影像学可无创地评估NAT前后乳腺癌的形态、密度、血供及代谢的变化，并贯穿NAT实施的全过程，各种影像学方法被用来评估乳腺癌患者对NAT的病理反应，包括超声、乳腺X线摄影、MRI和PET/CT。乳腺X线摄影及超声主要对肿瘤形态学的改变进行评估，然而肿瘤形态学变化晚于功能学变化。MRI具有多参数、多序列、可进行功能成像等特点，除可对肿瘤形态学进行准确评估外，还可通过DCE-MRI（Dynamic-Contrast Enhanced MRI）在静脉注射钆对比剂后进行影像的动态连续采集，利用组织T1值的变化曲线来反映病灶内的血流动力学特征，并通过多种半定量或定量参数来分析组织内血管的密度、完整性及渗透性，阐明肿瘤内部的生物学变化，从而可以更早期准确的评估NAT的疗效[10]。 DCE-MRI在乳腺癌新辅助治疗的应用 ➤ DCE-MRI评估新辅助治疗后病灶形态学最佳延迟时间的探索 2018年发表在《Radiology》（IF=11.1）的一项研究[11]，探索DCE-MRI评估新辅助化疗后残留肿瘤大小，该研究分析了487例接受新辅助治疗后行手术的乳腺癌患者，在患者手术前进行DCE-MRI检测，分别在注射钆布醇90、360、590秒获得增强早期、常规延迟期和延迟晚期MRI图像，测量残余强化肿瘤的最大直径（图1）。
图1 MRI动态增强方案[11] 研究结果发现：钆布醇增强MRI常规延迟期检测的残余肿瘤大小与组织病理学检查的肿瘤大小一致性最高，与增强早期相比，延迟期检测的病灶大小更准确地反映了残余肿瘤的大小；常规注射钆布醇360秒后的延迟期成像足以评估NAC术后残留肿瘤的大小，注射590秒后的成像价值较低；经多因素分析发现，组织学类型和分子亚型的不同是影响常规延迟期与组织病理学检查残余肿瘤大小差异的独立因素（表1）。 表1 残余肿瘤大小在MRI与组织病理中的一致性[11]
➤DCE-MRI定量参数对新辅助治疗pCR的预测 2015年发表于《Investigative Radiology》（IF=6.016）上的一项研究，采用多参数MRI预测pCR[12]。该研究通过对比患者新辅助治疗第一周期前后的DCE-MRI和DWI数据发现，对于达到pCR的患者，平均容积转运常数（Ktrans）和平均速率常数（kep）均有下降，而非pCR患者平均Ktrans、kep均上升。同时，研究表明kep/ADC可预测pCR反应，其敏感性、特异性、阳性预测值和受试者工作曲线下面积（AUC）分别达到0.92、0.78、0.69和0.88（图2）。2020年发表的一项前瞻性研究结果[15]也显示，新辅助治疗的第一个周期前后时间点对比增强MRI参数Ktrans和时间-信号强度曲线可有效预测pCR。
图2 kep、ADC、kep/ADC的受试者工作特征曲线分析[12] ➤DCE-MRI半定量参数与缺乏BPE对pCR的预测 DCE-MRI半定量分析是在时间-信号强度曲线的基础上，计算出强化峰值、达峰时间、早期强化率等半定量参数来诊断乳腺疾病[13]。发表在《Magnetic Resonance in Medicine》的一篇研究，将DCE-MRI用于预测乳腺癌新辅助化疗反应[14]，该研究探讨了半定量参数包括肿瘤最大径、肿瘤体积、初始增强曲线下面积和信号增强比与pCR之间的关系，发现乳腺癌新辅助化疗一个周期后信号增强比可预测其治疗反应。 乳腺背景实质强化（Background Parenchymal Enhancement，BPE）是乳腺纤维腺体在MRI上的正常强化，BPE会受月经周期、哺乳、绝经、激素替代治疗的影响。一般来说，对比剂注射后第20~30秒是对比剂首剂通过病灶血管床的时间，病灶因其富血供特征出现强化而BPE强化尚轻微，两者的对比差异是凸显病灶的关键[15]。NAC后经常会观察到BPE降低，2021年《Radiology》报道了一项研究[15]，探讨乳腺癌新辅助化疗后BPE变化与病理反应的关系。该研究共分析了882名肿瘤大小≥2.5 cm且无远处转移的局晚期乳腺癌女性数据，患者在治疗前（T0）、早期治疗（T1）、治疗方案间（T2）、术前（T3）四个时间点行DCE-MRI检查，根据不同治疗时期DCE-MRI的信号强度自动化定量计算BPE，并与T0时期的BPE数值进行相减，若数值小于0则为BPE降低，反之则为未降低。研究结果显示，在HR阳性的乳腺癌患者中，T2和T3时期未检测到BPE降低与低pCR率有关，表明背景实质强化不降低可能是新辅助化疗反应较差的早期指标，有助于早期及时更换治疗方案（表2）。 表2 背景实质增强抑制与pCR在HR阳性患者中的关系[15]
➤DCE-MRI在不同分子亚型乳腺癌新辅助治疗中对pCR的预测 不同分子分型的乳腺癌由于肿瘤血管化程度、肿瘤增殖指数情况及激素受体表达不同致使其在NAT前、后的MRI表现具有不同的特征，MRI对NAT疗效评估的准确度亦受分子分型的影响[17]。目前临床上依据雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受体、人表皮生长因子受体2（Human Epithelial growth factor Receptor2，HER2）及细胞增殖抗原标记物（Ki‑67）的表达与否或表达高低，区分乳腺癌的不同分子亚型。 2022年1月发表在《European Radiology》上的一项研究，探讨了DCE-MRI对乳腺癌不同分子亚型接受新辅助化疗后病理完全缓解的预测价值[18]。该研究回顾性分析了506名活检证实为侵袭性乳腺癌并进行分子亚型评估的女性，通过静脉注射0.1 mmol钆布醇/kg体重，采用乳腺DCE-MRI进行评估。根据HR和HER2的表达情况进行分组，结果显示，在HR - /HER2 -亚组中，MRI对pCR的预测准确性最高，而在HR - /HER2 +亚组中假阴性率最高（表3）。 表3 MRI对不同分子亚型乳腺癌达到pCR的预测价值[18]
小结：以往数据支持，DCE-MRI可准确评估NAC术后残留肿瘤的大小，同时DCE-MRI的定量参数、半定量参数均可对乳腺癌NAC的pCR进行预测，但对于不同分子分型的乳腺癌，其预测效能并不一致。 影像组学及新技术在乳腺癌新辅助治疗中的进展 ➤影像组学在乳腺癌新辅助治疗中的应用 随着影像组学的发展，其在乳腺癌新辅助反应预测中的应用也得到众多关注。影像组学参数中，包括形态学特征、灰度特征及纹理特征等，其中最主要的是纹理特征，纹理特征分析是一种数学模型，可以评估灰度强度和像素的位置，以及体素强度之间的关系[19]。医学影像中的纹理分析正被用于通过定量病变的异质性和组织成分的不规则性来诊断、表征和监测治疗反应[20-22]。 2019年发表在《Radiology》（IF=11.1）的文章中，探索了MRI纹理特征分析与乳腺癌新辅助治疗pCR的联系[23]，研究纳入了158名接受新辅助化疗的乳腺癌患者，采用钆布醇或钆喷酸葡胺进行对比增强扫描，从T2WI、增强T1WI、DWI和ADC图中根据灰度强度直方图计算出6个纹理参数，采用不同机器学习的方法建立预测模型，对pCR应答者进行分类。结果发现治疗中期增强T1WI提取的纹理特征并采用随机森林模型的诊断效能最高，AUC达到0.82，其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值也均优于其他时间和MRI序列组（图3）。
图3 T1W1（A）、T2W1（B）、ADC（C）、DWI（D）在不同治疗时期对pCR预测的AUC比较[23] 2021年发表于《Front Mol Biosci》（IF=5.246）的文章[24]，采用纵向DCE-MRI评估肿瘤异质性的变化，建立测试集和验证集，发现DCE-MRI特征融合分子亚型信息，其预测模型AUC值可达到0.809。表明NAC后DCE-MRI特征的改变反映了肿瘤异质性的变化，可以提供乳腺癌反应的早期预测。将分子亚型信息结合到模型中，改进了诊断效能。 ➤超快速DCE-MRI在乳腺癌新辅助治疗中的应用 超快速DCE-MRI是一种新的序列，在对比剂注射后进行快速序列成像，以呈现早期血流动力学曲线，而不是传统的延迟血流动力学曲线，该技术具有非常高的时间分辨率，可提供早期时间点的血流动力学信息。 今年1月发表在《European Radiology》[25]，探索超快速DCE-MRI血流动力学特征与乳腺癌pCR和分子亚型关系的研究中，纳入了256例接受新辅助治疗并手术的浸润性乳腺癌患者，通过图4所示方法进行超快速DCE-MRI，记录最大斜率（MS），病灶开始增强时间点的肿瘤体积（U1），病灶开始增强后续时间点的肿瘤体积（U2）等动力学参数。
图4 超快速和常规轴向MRI的DCE-MRI扫描方案[25] 研究结果显示，HR阳性患者中，MS、增强峰值、洗脱百分比均与pCR有关；HER2阳性患者中，淋巴结转移与pCR有关；三阴性乳腺癌患者中，肿瘤大小、U1/U2体积比与pCR有关（表4）。表明超快速DCE-MRI有潜力预测乳腺癌新辅助治疗后的pCR，但需结合分子亚型分析。 表4 不同分子亚型乳腺癌pCR相关变量的单因素和多因素分析[25]
小结：随着影像学的快速发展，影像组学能够量化肿瘤内部的异质性，并且可能改善乳腺癌NAC反应评估，作为生物标记物受到越来越多的关注。根据乳腺癌不同亚型结合超快速DCE-MRI不同参数可预测pCR，使更多患者得到获益。 专家点评 乳腺癌的筛查和诊疗受到广泛关注，也得到众多学者的重视。随着精准治疗的不断进步及新药研发，新辅助治疗已经成为当前乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分。对于新辅助治疗疗效的评估，超声、乳腺X线摄影及MRI均发挥着重要作用。乳腺MRI敏感性高，已成为指南推荐的新辅助治疗疗效评估方法之一，2019年乳腺癌NCCN指南建议，乳腺MRI可以帮助评估NAT前后的肿瘤范围、治疗缓解状态和保乳手术的可行性。DCE-MRI是在快速注射钆对比剂后行MRI动态扫描，获得对比剂在毛细血管网和组织间隙内分布情况的动态信息，从而反映病变的微循环、血流灌注、毛细血管通透性改变等信息。 近年来，对于DCE-MRI在乳腺癌新辅助治疗中的应用得到很多关注和探索，NAT后患者病灶大小的改变，血流动力学的改变等都对新辅助治疗反应起着提示作用，这对于患者治疗疗效的评估，手术方案和术后辅助治疗方案的制定有着重要意义。早前，DCE-MRI在乳腺癌病灶大小评估中就得到许多应用，但由于乳腺癌不同亚型等特点，NAT后病灶呈现不同的退缩形式，因此，在评估NAT后残留肿瘤大小时，应结合肿瘤的组织学表现和分子亚型进行评估。近年来，通过DCE-MRI半定量参数和定量参数对乳腺癌NAT的病理反应预测也得到探索，定量分析的生物学基础是恶性肿瘤血管数量多、管腔粗大、走行迂曲、通透性增加，从而血流灌注量增加。NAC过程中化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤肿瘤血管，可使肿瘤组织血流灌注降低。随着肿瘤血管受到抑制，DCE-MRI肿瘤强化程度减低且强化模式发生改变，增强后MRI定量或半定量参数如容量转移常数、速率常数、初始增强曲线下面积和最大增强斜率等数值明显减低。 除了传统上的评估，影像组学和超快速DCE-MRI对于NAT病理反应的评估也取得了一定的进展。乳腺癌新辅助治疗前后MRI图像中，关于肿瘤的形态，灰度，纹理等特征，可作为NAT治疗反应的相关图像标志物。通过影像组学建立的模型对pCR的预测性能较好，但目前各个中心对于特征提取的方法不一，多为人工勾画ROI，费时费力，且容易受到人为因素干扰。深度学习网络整个学习过程无需人的参与，效率高，深度学习的引入，使得影像组学有着广泛的前景，然而，乳腺癌影像组学的发展，还需要关注到患者临床信息，结合分子亚型等特征进行建模，这将有助于提高影像组学模型性能。另外，乳腺超快速DCE-MRI具有非常高的时间分辨率，全乳腺单期扫描大约在4到7秒之间，并能够提供早期时间点的动力学信息。此前的几项研究表明，与传统DCE-MRI的血流动力学曲线分析相比，这种早期血流动力学信息在鉴别乳腺良恶性病变方面具有一定的准确性，表明超快速DCE-MRI可以替代常规DCE-MRI的延迟期，但超快速DCE-MRI对乳腺癌NAT中病理反应的预测价值还需要更多研究支持。 乳腺癌新辅助治疗疗效影像评估相关的发展方向： ➤准确评估乳腺癌NAT疗效仍然是一个主要的研究挑战，寻找可靠的影像或分子生物标志物，准确预测NAT疗效，以确定哪些患者可以从NAT中受益从而制定个体化治疗方案值得深入探索。 ➤深度学习联合影像组学甚至多组学用于乳腺癌NAT后疗效的精准预测是未来的发展方向之一。 ➤超快速DCE-MRI对于乳腺癌新辅助治疗后pCR的预测价值需要更多数据支持。 1. Sung, Hyuna et al. “Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 71,3 (2021): 209-249. doi:10.3322/caac.21660 2. Gradishar, William J., et al. ' Breast Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology'. Journal of the National Comprehensive Cancer Network J Natl Compr Canc Netw 18.4 (2020): 452-478. 3. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 《中国癌症杂志》2021年31卷10期 954-1040页 4. Schott AF, Hayes DF. Defining the benefits of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. (2012) 30:1747–9. 5. Hayes DF, Schott AF. Neoadjuvant chemotherapy: what are the benefits for the patient and for the investigator? J Natl Cancer Inst Monogr. (2015) 2015:36–9. 6. Kaufmann M, von Minckwitz G, Mamounas EP, Cameron D, Carey LA, Cristofanilli M, et al. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol. (2012) 19:1508–16. doi: 10.1245/s10434-011-2108-2 7. Bear HD, Anderson S, Smith RE, Geyer CE Jr, Mamounas EP, Fisher B, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. (2006) 24:2019–27. 8. Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. (2014) 384:164–72 9. M. Brackstone, D. Palma, A.B. Tuck, L. Scott, K. Potvin, T. Vandenberg, et al. Concurrent neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 99 (4) (2017), pp. 769-776 10. 彭舒怡, 杨帆, 韩萍. 乳腺癌新辅助化疗疗效的MRI评价研究进展. 《国际医学放射学杂志》2019年42卷2期 177-180,184页 11. Kim, Soo-Yeon et al. “Dynamic Contrast-enhanced Breast MRI for Evaluating Residual Tumor Size after Neoadjuvant Chemotherapy.” Radiology vol. 289,2 (2018): 327-334. 12. Li, Xia et al. “Multiparametric magnetic resonance imaging for predicting pathological response after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.” Investigative radiology vol. 50,4 (2015): 195-204. 13. 刘松涛, 杨晓棠. DCE-MRI定量增强参数对乳腺癌分子分型预测的研究进展. 《国际医学放射学杂志》2018年41卷5期 568-571页 14. Li, Xia et al. “DCE-MRI analysis methods for predicting the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy: pilot study findings.” Magnetic resonance in medicine vol. 71,4 (2014): 1592-602. 15. Onishi, Natsuko et al. “Breast MRI during Neoadjuvant Chemotherapy: Lack of Background Parenchymal Enhancement Suppression and Inferior Treatment Response.” Radiology vol. 301,2 (2021): 295-308. 16. Lv, Guangjie et al. “Comparison of Model-Free and Model-Based Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging Pharmacokinetic Parameters for Predicting Breast Cancers' Response to Neoadjuvant Chemotherapy.” Journal of computer assisted tomography vol. 44,2 (2020): 269-274 17. 季宇, 赵瑞, 路红, 刘佩芳. MRI评估乳腺癌新辅助治疗疗效. 《中华放射学杂志》2021年55卷10期 1108-1112页 18. Kim, J., Han, BK., Ko, E.Y. et al. Prediction of pathologic complete response on MRI in patients with breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy according to molecular subtypes. Eur Radiol (2022). 19. Castellano G, Bonilha L, Li LM, Cendes F. Texture analysis of medical images. Clin Radiol 2004;59(12):1061–1069. 20. Davnall F, Yip CS, Ljungqvist G, et al. Assessment of tumor heterogeneity: an emerging imaging tool for clinical practice? Insights Imaging 2012;3(6):573–589. 21. Gatenby RA, Grove O, Gillies RJ. Quantitative imaging in cancer evolution and ecology. Radiology 2013;269(1):8–15. 22.Chitalia RD, Kontos D. Role of texture analysis in breast MRI as a cancer biomarker: A review. J Magn Reson Imaging 2019;49(4):927–938. 23. Eun, Na Lae et al. “Texture Analysis with 3.0-T MRI for Association of Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer.” Radiology vol. 294,1 (2020): 31-41 24. Fan, Ming et al. “Radiomics of Tumor Heterogeneity in Longitudinal Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging for Predicting Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer.” Frontiers in molecular biosciences vol. 8 622219. 22 Mar. 2021, 25. Kim, Ji Hee et al. “Ultrafast dynamic contrast-enhanced breast MRI: association with pathologic complete response in neoadjuvant treatment of breast cancer.” European radiology, 10.1007/s00330-021-08530-4. 22 Jan. 2022 26. Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. JNCC, 2021, 1(1): 2-11. 27. Huang B, Wong CS, Whitcher B, et al. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging eharacterising nasopharyngeal. Carcinoma: comparison of semiquantitative and quantitative parameter sand correlation with tumor stage.[J]. Eur.Radiol, 2013,23:1495.仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用MA-M_GAD-CN-0141-1  |
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