【专家论坛】乳腺癌新辅助治疗病理反应的标准化

新辅助治疗(neoadjuvant therapy, NAT)是主要针对局部晚期或不可切除的乳腺癌,提高保乳手术机会的治疗方法｡目前,除了作为局部晚期乳腺癌的一线治疗方案,NAT还可用于监测治疗反应､高效评估药物疗效｡因此,美国食品药物管理局(food and drug administration, FDA)将病理完全缓解(pathological complete response, pCR)作为评估乳腺癌新辅助试验的终点,并提供了依据｡NAT是一种潜在的临床试验设计,适用于将pCR作为无瘤生存期(disease free survival, DFS)和总生存期(overall survival, OS)替代终点的疗效评估｡此外,两项临床试验CREATE-X和KATHERIN结果表明,基于术后残留癌灶的病理反应评估制定的辅助治疗可改善三阴型乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)和HER2阳性乳腺癌患者的DFS｡随着乳腺癌精准诊疗的发展,临床医师逐渐认识到不同的分子特征有不同的治疗反应,结合肿瘤的分子特征选择最适合的NAT方案具有重要意义｡目前,关于pCR和病理反应评估仍缺乏明确的标准｡因此,2023年7月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)发布了新辅助疗效终点的标准化定义(neoadjuvant standardized definitions for efficacy end points, NeoSTEEP),指导了新辅助试验中NAT后病理评估的应用,并探讨了结合乳腺癌分子亚型､治疗方案､淋巴结分期､双侧和多灶性病变等情况的评估标准｡本文将围绕NeoSTEEP定义的pCR标准以及病理反应评估系统进行系统性阐述,以增加病理医师在新辅助试验方案和评估中的共识｡

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1 NAT后pCR病理评估的标准化

NAT后达到pCR者与残留癌灶的患者相比,通常有较好的长期预后｡因此,pCR通常被用作为HER2阳性乳腺癌和TNBC新辅助临床试验的主要终点｡然而,临床试验中NAT后病理反应评估和pCR尚缺乏统一的标准(表 1),使临床试验结论具有挑战性,因此优化pCR定义和病理反应评估势在必行｡FDA汇总常用的pCR定义:(1)pCR(ypT0/TisypN0)定义为完成新辅助全身治疗后,对完整切除的乳腺标本和区域淋巴结系统取材行HE切片病理评估,均未观察到残留浸润性癌灶;(2)pCR且无导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)(ypT0ypN0)残留定义为在新辅助全身治疗后,对完整切除的乳腺标本和区域淋巴结系统取材行HE切片病理评估,均未见残留的浸润性癌灶和DCIS｡两种定义的不同之处在于是否考虑残留DCIS｡一项来自MD安德森癌症中心的大规模临床研究(n=2302)回顾性分析表明,经NAT后pCR-no DCIS患者和pCR残留DCIS患者之间的DFS和OS差异无统计学意义｡当乳腺原发灶中不存在残留浸润性癌灶时,受累腋窝淋巴结的数量与生存率呈负相关｡反之,治疗后转为淋巴结阴性的患者,即使原发灶瘤床处存在残留癌灶,也具有良好的生存率｡因此基于以上结论,工作组推荐pCR首选定义为完成新辅助全身治疗后,对完整切除的乳腺标本和区域淋巴结系统取材行HE切片病理评估,均未观察到残留浸润性癌灶(AJCC分期为ypT0/TisypN0),并强调在特定临床试验设计下可考虑使用pCR-no DCIS(ypT0ypN0)的定义｡例如针对赦免局部治疗的临床试验,pCR-no DCIS对试验结果具有重要的参考价值｡同时,工作组强调在这种情况下需要预先说明该定义,并保持在试验过程中pCR病理评估的一致性｡

表 1 临床试验中使用的新辅助治疗后病理评估系统

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2 针对乳腺癌特定的临床和分子特征指导pCR定义在临床试验中的应用

将pCR作为主要终点的新辅助试验中,存在以下特定情况应归为非pCR:(1)经NAT的患者被监测到正在进行的治疗方案缺乏病理反应时,需调整治疗方案,无论最终治疗后手术病理结果如何,均应视为未获得pCR,并应在研究设计中指定试验终点为无事件生存(event free survival, EFS)｡ (2)经NAT患者的手术后病理评估不充分或未进行手术均应归类为非pCR｡(3)NAT后腋窝淋巴结中存在孤立肿瘤细胞和微转移应归类为非pCR｡有研究证实,与治疗后淋巴 结阴性状态患者相比,存在孤立肿瘤细胞和微转移患者的预后更差,尤其是浸润性小叶癌｡同时工作组建议,涉及到淋巴结孤立肿瘤细胞和微转移的临床试验,应在非pCR患者中预先定义,并保持病理评估报告的一致性｡另外,需要注意的是,NAT前不应进行前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy, SLNB)和(或)淋巴结清扫术,以避免手术后淋巴结反应评估的数据缺失｡

鉴于乳腺癌患者临床生物学行为和治疗方案的复杂性,特殊情况下需酌情考虑是否纳入pCR作为临床试验的主要或共同主要终点的临床试验｡由于可能无法对cN3乳腺癌患者所有癌灶部位进行病理评估,因此该类患者应谨慎纳入pCR作为临床试验的主要或共同主要终点｡对于激素受体(hormone receptor, HR)阳性乳腺癌患者,鉴于其pCR率较低,工作组不建议新辅助内分泌治疗试验设立pCR为主要终点｡新辅助免疫疗法联合化疗可改善TNBC非pCR患者的长期生存｡同时,基于RCB评估系统测量的残留肿瘤负荷可预测非pCR患者免疫治疗的生存获益｡因此,工作组建议对于接受免疫治疗的患者,可考虑将pCR设立为试验终点,强调了pCR和EFS作为NAT试验终点的重要性｡对于炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer, IBC)患者,虽然国际多机构共识推荐NAT作为治疗标准,但关于IBC患者的疗效数据有限,需谨慎考虑pCR作为临床试验终点｡达到pCR的IBC患者可获得较好的生存率,但获益程度小于非IBC患者｡同时,乳腺改良根治性切除术仍然是IBC患者的标准手术方式,IBC患者接受保留乳腺手术方式的几率较低｡IBC患者诊断时通常伴cN3,临床医师常因顾虑cN3转移灶无法切除而谨慎地将pCR设立为试验终点｡对于多灶性乳腺癌患者,应单独评估瘤床处每个癌灶的病理反应,预先明确如何定义试验终点和如何病理评估｡另外,双侧乳腺癌发生率占乳腺癌的1.5%~3%,由于其组织学类型和ER或HER2受体状态可能不一致,给乳腺癌分子亚型特异性的临床试验带来挑战,基于不同分子特征的同时双侧乳腺癌患者复发或转移性病变的起源可能难以确定,患者术后全身治疗可能包括不同的治疗方案｡因此,工作组建议在临床试验中应排除这些患者 

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3 NeoSTEEP系统对新辅助试验中残余肿瘤负荷(residual cancer burden, RCB)应用等级的建议

 

对于未获得pCR的乳腺癌患者,NAT前肿瘤基线特征和NAT后手术样本病理评估在预后和制定辅助治疗决策方面具有重要意义｡NAT后残留癌灶的评估具有挑战,目前对于如何最好地评估残留癌灶尚未达成共识｡国际癌症报告合作组织(International Cancer Reporting Cooperation, ICCR)建议使用美国癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer, AJCC)和国际抗癌联盟(Union Internationale Against Cancer, UICC)联合共同制定的肿瘤-淋巴结-转移(tumour nodes metastasis, TNM)分期系统来定义乳腺癌的临床和病理分期,同时建议采用TNM分期系统定义NAT后的病理评估以预测预后｡除此之外,中国乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识(2020版)(以下简称“中国新辅助治疗病理诊断共识”)详细介绍了另两种病理评估系统:Miller Payne评估系统和RCB评估系统｡Miller Payne评估系统我国乳腺病理应用最广泛的NAT后病理评估系统,该系统将治疗前空芯针穿刺标本与治疗后的手术标本进行比较,主要针对NAT后乳腺原发灶残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估(表 1),缺乏对预后具有重要价值的淋巴结情况评估｡RCB评估系统由MD安德森癌症中心定义,充分结合综合性风险评估,涵盖原发肿瘤瘤床范围､瘤床处残余肿瘤细胞密度和腋窝淋巴结转移灶肿瘤负荷等｡随后的临床试验证实,RCB评估系统作为连续变量和分类变量均具有较强的预后作用｡因此,关于乳腺癌新辅助临床试验通用术语的提案中建议NAT临床试验可使用TNM分期评估残留癌灶,同时遵照RCB评估系统来明确手术后病理评估｡鉴于RCB评分作为连续变量的临床实用性需要进一步验证,NeoSTEEP系统建议在条件允许的情况下将RCB(评分和类别)纳入新辅助试验的次要终点,这将有利于未来评估其效用｡

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4 基于NeoSTEEP系统的病理实践问题

NeoSTEEP系统NAT后pCR标准定义更加强调NAT后标本病理评估中充分取样的重要性｡NAT后瘤床的取材对病理医师具有挑战性｡瘤床形态的多变､治疗相关的纤维化､炎症反应以及残余肿瘤病灶多灶分布等,导致肿瘤大体表现与未经治疗的肿瘤不同,可表现为明确肿块,或呈边界不清的纤维化区域,甚至难以识别｡中国新辅助治疗病理诊断共识进行系统性指导,但实践中病理医师对瘤床的辨别取样仍存在困惑｡为了缓解这一难题带来的影响,刘月平教授团队开发了基于白光成像原理的辅助取材系统:高动态双模态白光成像系统(HDR-DWI),该系统利用可见光将瘤床的切面呈现为两种模式的图像,高清反射光图像(消除反光)与优化合成不同曝光度的透射光图像,其可辅助辨识瘤床中癌､纤维､脂肪组织｡HDR-DWI与传统的宏观观察法､X线成像观察法相比,其具有较高的特异性､敏感性,即具有较为准确的瘤床识别能力｡

现阶段关于NAT后前哨淋巴结取样也是一项具有挑战的问题｡一项基于全国乳腺癌前哨淋巴结病理处理实践现状调查研究显示:90.70%的医院采用术中冷冻切片进行前哨淋巴结检测,但不同地区及等级医院的临床病理在取材和制片方面会有不同的处理方式,导致术中冷冻切片存在一定的采样误差,且实际工作中通常有时间限制｡有研究报道采用RT-PCR通过定量检测Mammaglobin和CK19基因表达来确定前哨淋巴结的状态｡RT-PCR检测不仅可以快速评估乳腺癌患者手术中的前哨淋巴结状态,而且其准确性也接近免疫组化检测,可指导临床正确判断是否进行腋窝淋巴结清扫,提高患者存活率｡另外,活检方案和RCB评估的规范和标准化至关重要｡组织的切除可能会影响pCR作为主要终点的试验结果(如非常小的肿瘤进行多次核心活检可能会消除残留癌灶)｡病理医师应接受有关RCB评估的实践培训或网络会议指导,这也将有助于全国各机构的流程标准化并提高其适用性｡

总之,ASCO推出的NeoSTEEP系统有助于为严格评估新辅助试验终点提供指导｡FDA支持使用新辅助试验作为一种加快高风险早期乳腺癌药物开发的手段,并推荐使用pCR作为该类研究的主要病理终点｡鉴于对治疗后标本进行充分的总体评估､取样和报告以确定肿瘤反应的重要性,强调临床实践中应遵循常规指南和规范推荐的原则,有必要进一步探索更精准的辅助技术｡

来源：临床与实验病理学杂志,2023,39(08):900-903.