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作者：张潇潇 很多患友一谈到卵巢癌的复发，就感到恐惧，可能害怕卵巢癌治疗的原因之一就是怕复发、怕治疗失败。确实，当卵巢癌出现复发以后，它的治疗的难度明显增加，在以前，我们认为复发性卵巢癌基本上是不可治愈的。而现在，通过个体化、规范化的治疗，很多患者能够获得长期的生存，甚至能够达到治愈。 但是在实际临床中我们发现很多患者出现卵巢癌复发后，治疗的质量参差不齐，治疗方案也千奇百怪。卵巢癌复发以后治疗确实是需要个体化，但是个体化是建立在规范化治疗的前提下，即在规范化治疗的框架内谈个体化才是有意义的，而规范化就是所有的治疗必须做到有理有据。 卵巢癌的现状和特点 卵巢癌虽然发病率不是非常高——全球每年大概有30万例，在中国据2018年统计有5万多例——但是死亡人数非常多，相应的中国一年因卵巢癌死亡人数达到3万。卵巢癌是一个致死率最高的妇科肿瘤，全球范围内的五年生存率大概是30~40%。 为什么卵巢癌的致死率这么高？ 首先，很多病人在初次诊断的时候已经是晚期；其次卵巢癌容易复发，大概有超过70%的卵巢癌病人会在三年内复发。  卵巢癌缺乏特异性症状，就是没有一个典型症状可以让人发现。比如说宫颈癌的阴道出血，就是有比较有特异性的症状，但是卵巢癌没有。卵巢癌最常见的症状，像腹胀、胃胀、乏力、消化不良，好像跟平常吃饭吃多了的症状差不多，不是非常典型。而摸到盆腔包块（高度怀疑是盆腔肿瘤）的概率也仅仅只有14%，而这代表已经到了比较危险的情况。总而言之，卵巢癌的早期发现很困难。 那么，有没有什么诊断的方法，能够早期诊断卵巢癌？ 在美国和英国都做过大样本的随机对照研究，在几万例的健康人中采用阴道超声加CA125检测做对照。研究发现，阴道超声加CA125的检测，确实可以提高一点早期病人的诊断率，但是并没有降低整个人群的死亡率。因为检查的特异性不是非常强，有些病人会出现误诊，或是不必要的手术造成并发症等，所以阴道超声加CA125并不适合用来在大规模的人群中做筛查的。  首先来看晚期卵巢癌典型的病程。大多数病人都会经历这样一个治疗过程：一线治疗，采用手术/化疗达到缓解，但可能在治疗一两年后复发；复发后治疗，再度稳定/缓解一段时间，又出现复发。 这里要提到一个概念，就是铂敏感和铂耐药，相信很多患者朋友应该已经对此非常熟悉。确定一个患者对化疗是否敏感，其实主要是指患者对铂是否敏感。以六个月作为分界线，在六个月之内复发的卵巢癌患者，被认为是铂耐药；如果复发间隔在六个月以上，那么我们判断是一个铂敏感的患者。 哪怕是晚期卵巢癌，经过标准的初始治疗（手术+化疗），无论是间隔肿瘤细胞减灭术还是直接手术，大多数患者都可以获得缓解甚至完全缓解。这说明卵巢癌对化疗很敏感。 但是可能有些患者甚至医生会走入误区，比如卵巢癌患者一直使用化疗而不进行手术，好像病人也能获得完全缓解。但手术+化疗与仅化疗的患者预后天差地别，大家一定要知道这个概念。  卵巢癌的病程就是反复复发。从CA125的变化可以看出，初次治疗后间隔差不多十几个月后，出现第一次复发；这个指标经过治疗以后下降，但是慢慢地升高又下降，又慢慢升高，反复地升高下降。这说明对化疗比较敏感，每次治疗后它就下降一点。 但是随着复发次数越来越多，治疗越来越频繁，缓解期变得越来越短。最后到第5次复发的时候，平均只能缓解4.4个月，也就是过了4.4个月后又会复发。这个时候的复发通常都已经出现铂耐药，很多人会出现肠梗阻等症状，也就是进入了治疗失败的状态。 大多数病人会遭遇到这种困境。但是有的病人，虽然也是遵循反复复发的规律，但是每一次治疗后的缓解期很长，有些甚至后面的缓解期比前面的还要长。 这是完全有可能做到的。我们将选择治疗方案比作打扑克牌，需要讲策略，用同样的扑克牌，出牌顺序不同，结果也是大相径庭的。当你用牌去压对手的时候，不能一下子拿着大小王去打对方很小的4或5，这就是治疗策略上考虑的问题，我们每次出手的这张牌刚好压死肿瘤就够了，不要把手上的牌全部打完，也不要把你手上最厉害的王牌提前用掉。这就是我们针对卵巢癌的策略。 随着生存期的延长和治疗方式的成熟，卵巢癌越来越接近一个需要长期管理的慢性病。管理的目的是什么呢？提高治愈率，提高带瘤生存的时间，还有改善生存质量。 复发性卵巢癌的治疗原则： 手术、化疗、靶向治疗 患友们最关心的问题就是万一卵巢癌复发了，该怎么治疗？治疗的原则是什么？目前主要有三种治疗方式：手术，化疗，靶向治疗，我们来一一介绍。 手术 肿瘤复发后再次手术，有个专门的称谓就叫二次肿瘤细胞减灭术。这个概念早在上世纪80年代的时候就有人提出，在2003年的NCCN指南已经将它作为一个很重要的卵巢癌治疗部分。二次肿瘤细胞减灭术并不是所有病人都适用，病人复发后，我们都会先去评估一下是否具有手术机会，但不代表所有的病人最后都能手术。 什么样的病人适合手术呢？首先至少是一个铂敏感的病人，这个道理很简单，假如是个铂耐药的病人，做完手术也很快就会复发，而且一旦复发后没有很好的药物能够控制它。 其次这个病灶，一定要能够切除，而且最好是能够完整的切除，也就是我们所说的无肉眼残留或R0切除，跟我们的初次减瘤术的目标是一样的。但是二次肿瘤细胞减灭术R0切除的要求甚至会更高，为什么呢？因为根据三项随机对照研究最近刚出的结果，证明了如果二次肿瘤减灭术做不到R0切除，效果还不如不做直接去化疗。 但并不是只有绝对孤立的病灶才能手术，有的两三个病灶甚至远处转移的病人，比如说部分肝脏或脾脏转移，只要评估后能够切除的也是可以手术的。 另外，最好没有腹水。因为有腹水的病人，有很大的可能性会出现腹膜的种植转移，很难做到无肉眼残留。 化疗 首选含铂化疗，或者以铂为基础的联合化疗。一定要注意不是单药治疗，而且一定以铂为基础的，不能使用其他乱七八糟的药。 在2003年的一项研究报道，复发的患者（主要是铂敏感，也包括铂耐药的患者）采用紫杉醇联合铂类和铂类单药治疗做对比，发现联合化疗明显优于单药。NCCN从2003年后沿用这个实验的结果，一直将铂为基础的联合化疗作为铂敏感复发的化疗的首选，当然你可以用紫杉醇加铂，也可以用脂质体紫杉醇加铂都可以。  靶向治疗 有的患者对化疗不敏感，不到六个月很快复发，甚至在初次治疗的时候化疗还没结束，就一边治疗一边肿瘤进展，这种患者被称作铂耐药、铂抵抗或者持续性的复发。这些病人往往预后比较差，而且对再次含铂的化疗基本上是没有效果的。  那么对于这样的病人我们首选什么呢？就是非铂类单药化疗，比如说白蛋白紫杉醇或者脂质体阿霉素，一般不会选择含铂的药物。贝伐单抗对于这类病人是可能有效的，大多数病人特别是不耐药的病人，可能能从临床研究当中获益。 PRAP抑制剂最初是在BRCA突变中应用，逐渐发现BRCA野生型患者也能从中获益，将HRD和PSR突变也纳入适应症。  那么这里我们提到一个概念，就是同源重组修复缺陷（HRD），是一整套基因的改变，其中最主要的就是BRCA突变。具有同源重组修复缺陷就像天生一条腿残疾的人，而PRAP抑制剂能够打断他的另一条腿，他就不能走路了。因为这类肿瘤天生具有缺陷，所以PRAP抑制剂特别有效。而铂类的作用机制也有相似之处，也是打断DNA的修复，甚至不管“两条腿“还是”一条腿”，都会被铂打断，因此与BRCA抑制剂具有协同作用，研究也表明BRCA突变铂敏感患者的疗效显著高于铂耐药的患者。 因此，PSR（铂敏感复发）似乎更适合预测PRAP抑制剂的疗效。多项指南与共识也指出，铂敏感复发性卵巢癌维持治疗，不需要检测BRCA突变。  用药除了考虑疗效，也要考虑不良反应和安全性。大多数PAPR抑制剂的不良反应在1-2级，而且使用两个月左右会耐受，大家扛过两个月会发现副作用在慢慢减轻。  维持治疗 维持治疗展现出了非常好的疗效，使很多病人能够获得长期的生存。 过去治疗是手术-化疗-等待-复发……患者在中间的阶段被动地等待复发，等复发后能手术就手术，不能手术就化疗。在等待的过程当中，我们缺乏一个有效的治疗干预它，能够延长患者的生存期。  维持治疗，就是扮演了这样一个角色，在我们常规治疗中间，通过一种方法杀死那些残余的肿瘤细胞或者能够延缓他的复发，就达到了维持治疗预期的效果。维持治疗并不是一定要把肿瘤治好，而是让复发的时间后延，让患者的生命延长，同时为我们的治疗做准备。因为当有些患者复发时间很短，铂耐药了，后续治疗非常麻烦；但是如果通过一个有效的治疗让复发时间推迟以后，可能又回到铂敏感，患者可以继续以前的含铂方案化疗。 维持治疗在卵巢癌病程中可能会起到很重要的作用。当然作为维持治疗。那么首先它不能副反应太大，其次使用要比较方便，不然就违背了“维持”的理念。因此现在PARP抑制剂应用较多，口服的很方便。不过大家要注意，含铂化疗后缓解的病人才适合使用PARP抑制剂维持治疗，如果化疗后进展是不推荐使用的。 |
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