在细胞免疫反应中,T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号,还需要共刺激分子提供的第二信号。B7-CD28超家族是目前发现的共刺激分子家族之一,属于免疫球蛋白超家族。 B7-H3,尽管最初人们发现它能刺激T细胞反应和IFN-γ的产生,但大多数文献认为它与T细胞的抑制有关。由于其在肿瘤免疫逃避中的作用,B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。更有趣的是,研究表明B7-H3在肿瘤进展中除了免疫逃避外,在其它方面,包括侵袭和迁移、血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控上还起着重要作用。 目前,B7-H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。B7-H3靶向策略的广泛适用性还表现在所测试的多种效应器机制:阻断抗体、放射性同位素结合、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗,以及B7-H3特异性CAR-T细胞。 B7-H3(CD276)是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员,其配体尚不明确。2001年,B7-H3首次被发现并确定为B7家族成员;同时,也证实了B7-H3与其他家族成员存在20%-27%相似性。B7-H3蛋白由染色体15q24基因编码,结构上包括涵盖胞外域、跨膜域和短胞内域在内的316个氨基酸组成。B7-H3蛋白胞内结构域很短,尚无已知的信号基序。此外,由于外显子重复,人B7-H3蛋白包含一对或两对相同的胞外结构域造成了两种亚型:2IgB7-H3由一对免疫球蛋白可变区(IgV)样和免疫球蛋白恒定区(IgC)样胞外结构域组成;4IgB7-H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域,也是人类细胞中的主要亚型。 B7-H3在正常组织中限制性表达 大量正常组织的免疫组化(IHC)分析显示, B7-H3仅在少数组织中低表达,甚至检测不到。用B7-H3特异性单克隆抗体对美国Biomax公司的组织芯片进行染色,结果仅对唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞和肾上腺细胞有弱细胞质染色。在其它的研究中,也只观察到胃、胆囊、前列腺、子宫颈和子宫内膜的基底侧膜的弱染色。 B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达 多项研究显示,B7-H3在肾细胞癌中的表达率为33.0%,在肝细胞癌中为91.8%。值得注意的是,肾细胞癌和血液系统恶性肿瘤的B7-H3表达频率最低(分别为33.0%和36.7%,p<0.001),而所有其他实体癌类型的B7-H3表达频率至少为52.3%。在胃肠道肿瘤中,肝细胞癌的B7-H3表达频率最高(91.8%),胃癌的B7-H3表达频率最低(58.0%)。在泌尿生殖系统恶性肿瘤中,肾细胞癌的B7-H3表达频率最低,而卵巢癌的B7-H3表达频率最高(88.3%)。当所有癌症被包括在内时,B7-H3阳性的累积频率为59.5%(15877/26703)。 除了在癌细胞上高表达外,B7-H3还在肿瘤微环境中的基质成纤维细胞和肿瘤相关血管(TAV)上高表达,这种表达模式可能允许B7-H3靶向治疗甚至消除那些没有检测到B7-H3表达的癌细胞。 目前,有超过90项临床试验已经或正在测试B7-H3靶向抗体、双抗、ADC以及CAR-T等免疫治疗策略的安全性和有效性。 B7-H3靶向放射免疫疗法 131I标记的单克隆抗体8H9(omburtamab,Y-mAbs)已用于转移性中枢神经系统神经母细胞瘤(NCT00089245)患者和促结缔组织增生性小圆细胞瘤(NCT01099644)患者的腹腔注射,并且耐受性良好。同样,在弥漫性脑桥胶质瘤(NCT01502917)中测试了124I标记的单克隆抗体8H9,同样耐受性良好。 特异性单抗与化疗药物结合 例如,MGC018(人源化B7-H3抗体偶联药物,具有可切割的连接子与多卡霉素有效载荷,MacroGenics)目前正在I/II期试验中(NCT03729596)。此外,DS7300a(Daiichi Sankyo)是另外一种ADC,由B7-H3特异性单抗与四拓扑异构酶I抑制剂偶联而成,目前正在进行I/II期试验(NCT04145622)。 Fc增强的单克隆抗体 在该治疗类别中,enoblituzumab(MGA271,MacroGenics)是一种完全人源化的单抗,含有一个Fc结构域,通过增加其与活化受体CD16A的结合并减少其与抑制受体CD32B的结合来增强其抗肿瘤功能,在两个I期试验中发现(NCT01391143,NCT02475213)具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab联合ipilimumab治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤(NCT02381314)的I期试验和评估新辅助enoblituzumab治疗前列腺癌(NCT02923180)的II期试验的结果尚待确定。 双特异性抗体 许多B7-H3双抗策略目前正在临床前研究中开发。包括B7-H3靶向T细胞接合器以及与检查点阻断的结合。例如,obrindamab(MGD009,MacroGenics),一种人源化的CD3xB7-H3-BsAb已在晚期B7-H3表达肿瘤(NCT02628535)中进行了试验,耐受性良好。 靶向CAR-T 已经进入临床阶段,目前正在2项针对胶质母细胞瘤(NCT04077866)和儿童胶质瘤(NCT04185038)的试验中进行评估。 靶向三特异性杀伤接合器(TriKEs) TriKEs由3个不同特异性的单链抗体或2个单链抗体(CD16特异性和TA特异性)和一种细胞因子(如IL-15)组成。B7-H3特异性的单链抗体与抗CD16单域抗体产生了B7-H3/CD16/IL-15三联体,在体外和小鼠试验中,针对头颈部鳞状细胞癌、PDAC和卵巢癌的肿瘤负荷显著降低。 据公开资料统计,进入临床的B7-H3在研药物已达数十款,方向涉及单双抗、ADC、CAR-T细胞疗法等。 Omburtamab MGC-018 B7-H3在所有类型的癌症中高度表达,但在正常组织中的分布有限,因此是一个有效的安全靶点。目前,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了测试,并且展现出良好的应用前景,是一个非常有吸引力的靶点。 参考文献: 1.B7-3 targetedantibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opin Biol Ther. 2020Dec 21;1-16. 2.B7-H3 role in theimmune landscape of cancer. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4): 66–75. 3.NK-Cell-MediatedTargeting of Various Solid Tumors Using a B7-H3 Tri-Specific Killer Engager InVitro and In Vivo. Cancers (Basel). 2020 Sep 18;12(9):2659. |
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