《Nature Review, Disease Primers》2022年4月 21日在线发表德国、法国、荷兰、美国、英国的Hermann L Müller, Maithé Tauber, Elizabeth A Lawson,等联合撰写的综述《下丘脑综合征。Hypothalamic syndrome 》（doi: 10.1038/s41572-022-00351-z. ）。
下丘脑综合征(HS)是一种由疾病相关和/或治疗相关的下丘脑损伤引起的罕见疾病，最常见的是罕见的非癌性鞍旁肿块，如颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、胶质瘤、Rathke囊袋囊肿和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。以及遗传神经发育综合症，如Prader-Willi综合征和视-隔（septo-optic）发育不良。HS的特征是顽固性体重增加，伴有严重的病态肥胖、多重内分泌异常和记忆障碍、注意力缺陷和冲动控制能力下降，以及心血管和代谢疾病的风险增加。目前还没有治愈这种疾病的方法，但一般肥胖的治疗方法通常用于HS患者，包括手术、药物治疗和咨询。然而，这些大多是无效的，没有专门批准用于治疗HS的药物。HS的特殊挑战在于，该综合征代表了不同疾病的不利影响，HS的诊断标准、病因、发病机制和治疗还没有完全明确。
下丘脑综合征的诊断、筛查和预防 下丘脑综合征患儿可出现明显的体重增加或肥胖、垂体功能障碍、尿崩症、体温不稳定和/或睡眠障碍（considerable weight gain or obesity, pituitary dysfunction, diabetes insipidus, temperature instability and/or sleeping disorders.）。此外，下丘脑受损的儿童可能会有包括冲动控制紊乱、攻击性和发作性愤怒，以及社交、情绪和神经认知功能受损等特定的行为障碍，（specific behavioural disorders with disrupted impulse control, aggressiveness and episodic rage, as well as impaired social, emotional and neurocognitive functioning.）。患有鞍上肿瘤的儿童，在尤其是在额下入路等神经外科手术中，前额叶结构的损伤可能会损害其社交能力。 许多(但不是所有的)下丘脑受损的儿童会产生不适当的饥饿感，与上述冲动障碍相结合，会导致对食物的渴望和暴饮暴食(the above- mentioned impulse disorders, can result in food cravings and overeating.)。对这种饥饿饱腹感的改变可以通过记录历史或使用食物日记来评估(This altered hunger–satiety can be assessed by history- taking or use of a food diary.)。 下丘脑受损的儿童也可能表现出睡眠障碍的症状，包括启动或维持睡眠的问题、比预期醒得早以及白天嗜睡(a sleep disturbance, including problems with initiating or maintaining sleep, waking up earlier than desired and increased daytime sleepiness)。患有病态肥胖的儿童有患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnoea syndrome,OSAS)的风险，该综合征伴有打鼾、缺氧和白天嗜睡(snoring, hypoxia and daytime somnolence)。对患有鞍上肿瘤的儿童进行专门的睡眠检查的重要性已被报道。睡眠问题可以通过病史调查得到很好的评估。本文提出了一种诊断流程图，以帮助诊断儿童鞍上脑肿瘤治疗后的睡眠问题。 在所有出现此类症状并怀疑有HS的儿童中，需要通过颅脑MRI来确认或排除鞍上区域的肿瘤或发育异常。如果脑部MRI未显示异常，基因分析可用于评估存在的遗传性综合征(如PWS[Prader-Willi综合征])(表2)。在新生儿和婴儿中，伴有或不伴有吸吮缺陷的严重肌张力过低足以促使对PWS进行DNA检测(in infants the presence of a severe hypotonia with or without sucking deficits is sufficient to prompt DNA testing for PWS)。过后，早期出现肥胖、智力残疾、行为问题、身材矮小和性腺功能减退症状(男孩为隐睾症)的儿童的DNA检测表明为PWS[in children with early onset of obesity, intellectual disability, behavioural problems,short stature and symptoms of hypogonadism (cryptorchidism in boys)]。如果在脑部MRI上没有异常，也没有基因诊断的快速起病的下丘脑肥胖，必须考虑ROHHADNET综合征。 表2 |常用来诊断SOD、颅咽管瘤和PWS的基因检测。
下丘脑综合征的分级系统 存在的下丘脑综合征（HS）及其严重程度可以通过临床量表或放射影像学量表来衡量。对于患有鞍上肿瘤的儿童，公认的Muller放射影像学评分分成三个严重度级别:没有下丘脑受累或病变(0级);下丘脑受累或下丘脑前部病变，但未累及乳头体及其以上的下丘脑区(I级);下丘脑受累或下丘脑前、后区病变，即累及乳头体及其以上的区域(II级)[three grades of severity: no hypothalamic involvement or lesion (grade 0); hypothalamic involvement or lesion of the anterior hypothalamus that does not involve the hypothalamic area of the mammillary bodies and beyond (grade I); and hypothalamic involvement or lesion of the anterior and posterior hypothalamic area, that is, involving the mammillary bodies and the area beyond (grade II).]。然而，放射影像学上损害的严重程度并不总是与下丘脑损害的临床分级或是否存在肥胖有关。 在对下丘脑功能障碍进行临床评分时，可以采用以下评分:I级(轻度),如果术后存在肥胖(BMI大于+2.0标准差评分(SDS))，且在情感或行为上没有其他指示下丘脑损伤的变化;II级(中度)，如果出现肥胖或体重增加，以及明显的摄食过量期或有相关的情感行为或记忆变化；III级(严重)，如果存在极端体重增加和严重的摄食过量，以及其他临床表现，如渴感受损、愤怒行为或体温调节、记忆和睡眠觉醒模式障碍[grade I (mild) if postoperative obesity (BMI more than +2.0 standard deviation score (SDS)) is present with no other change in affect or behaviour indicative of hypothalamic damage; grade II (moderate) if obesity or weight gain is present as well as an obvious period of hyperphagia or an associated change in affective behaviour or memory; grade III (severe) if extreme weight gain and severe hyperphagia are present, as well as other clinical manifestations, such as impaired thirst, rage behaviour, or thermoregulation, memory and sleep–wake pattern disturbances]。在随机对照试验中，年龄为10 至 25岁的下丘脑肥胖患者，MRI评分系统预测体重增加以及对减重治疗的反应。在激素(胰高血糖素样肽受体激动剂)治疗后，较高位置的下丘脑损伤，特别是乳头体损伤与体重减轻有关。注意力缺陷的问题也可能由于边缘结构或第三脑室受损害而发生。放疗后智力可能受到阻碍，这与辐射的剂量和脑部受照射体积有关（Attention-deficit problems may also occur owing to damage to limbic structures or the third ventricle.Intellectual ability may be hampered after radiotherapy and is related to the administered dose of radiation therapy and the irradiated volume of the brain）。 识别下丘脑综合征的根本原因 成像特点:颅咽管瘤 大多数颅咽管瘤位于视交叉后，起源于灰结节，尽管有一些起源于垂体腺视交叉前（Most craniopharyngiomas are located retrochiasmatically and originate within the tuber cinereum, although some originate prechiasmatically in the pituitary gland.）。颅咽管瘤(图3 a, b)的大小差异很大，小的肿瘤,表现为实性结节或小囊肿,大到巨大肿瘤,主要呈多分叶（multilobulated）囊肿,可延伸至第三脑室的上方或幕上和幕下的脑池的侧面和后方,或大脑实质(reach far superiorly in the third ventricle or laterally and posteriorly in the supratentorial and infratentorial cisterns or the brain parenchyma.)。与肿瘤大小无关，造釉质型的影像特征证实了90%规律:90%的肿瘤位于鞍上，90%有囊肿，90%显示囊壁和实性部分有增强强化，90%沿囊壁呈蛋壳状钙化，实性部分呈爆米花状钙化（ Independent of tumour size, imag- ing characteristics of the adamantinomatous type confirm the 90% rule: 90% of tumours are present in a suprasellar location, 90% have cysts, 90% show contrast enhancement of the cyst wall and the solid part, and 90% have calcifications along the cyst wall in an eggshell shape and of the solid part in a popcorn-like pattern）。囊肿在T2 -加权和T1 -加权成像上的信号强度可以不同，这取决于囊内液体的蛋白质浓度或囊肿内出血。周围水肿是通过压迫发生的(例如，沿着下丘脑-视神经束)，这不是特异性的，不应被误认为浸润。乳头状型颅咽管瘤的典型表现为实性、不均匀强化，无钙化或囊肿。
图3 |下丘脑综合征的神经放射影像学表现。呈现的是选定的下丘脑病变的MRI扫描。典型的造釉质型颅咽管瘤(Müller分级II级)伴有乳头体离散受压缩和移位(a部分，白色箭头)和左侧视束水肿(a部分，黑色箭头)。增强囊壁(b部分，黑色箭头)和实性部分(b部分，白色箭头)。视神经下丘脑胶质瘤，垂体后叶持续明亮信号(c部分，白色箭头)，T2加权像(d部分，黑色箭头)明亮信号。混合生殖细胞瘤，垂体后叶明亮信号消失(e部分，白色箭头)，实性部分增强，类似视下丘脑胶质瘤(f部分，黑色箭头)。视-隔（sepo - optic）发育不良，额角交通呈盒状(g部分，星号)，穹窿低(h部分，白色箭头)，视神经发育不良(h部分，白色箭头)，闭唇型脑裂畸形(h部分，黑色箭头)。ax,轴位;CE、对比增强;cor,冠状位;FLAIR，流体衰减反演恢复;sag,矢状位;T1WI,T1加权图像。 与其他儿童中枢神经系统肿瘤相比，颅咽管瘤不会在蛛网膜下腔自行播散（a spontaneous dissemination ）。如果发生播撒，则是手术引起的，主要是沿着手术通路。因此，起初的分期不需要行脊柱MRI检查。 对引发下丘脑综合征（HS）的其他鞍上肿瘤的鉴别诊断 颅咽管瘤约占鞍上区肿瘤的50%。与颅咽管瘤相比，Rathke囊袋囊肿(不是常见的鞍内囊肿)进入鞍上池是罕见的。Rathke囊袋囊肿相比颅咽管瘤囊肿内容物更为均匀，无钙化或结节性强化（Cysts of Rathke’s pouch show a more homogeneous content than cysts in craniopharyngiomas and are without calcification or nodular enhancement）。 视交叉下丘脑胶质瘤（Chiasmatic hypothalamic glioma）是第二常见的鞍上肿瘤，有可能引起HS。由于细胞密度低，视神经胶质瘤在T2加权图像上是亮的，不受弥散限制，即使在大肿瘤中，在垂体后叶的明亮信号往往持续（Because of low cellularity, opticohypothalamic glioma is bright on T2- weighted imaging without restricted diffusion, and even in large tumours the bright signal in the posterior pituitary lobe tends to persist）。这些肿瘤通常是实性的，没有囊肿(图3c,d)。 生殖细胞肿瘤（GCTs）是另一种鉴别诊断。在这些肿瘤中，垂体后叶的信号消失，甚至在疾病开始时就消失，这与尿崩症神经激素的临床表现密切相关。与视神经下丘脑胶质瘤相比，gct具有高细胞密度（a high cellularity）、T2加权像呈中等至暗的信号，且弥散受限（intermediate- to- dark signal on T2- weighted imaging and restricted diffusion）(图3e,f)。 朗格汉斯组织细胞增多症（LCH）表现与鞍上生殖细胞肿瘤（GCT）表现类似，表现为垂体后叶信号缺失、垂体柄增粗强化、且位于鞍上。泌乳素瘤在儿童中也很少见。垂体腺瘤和结节病从青春期开始就有下丘脑表现，儿童几乎从不出现（Pituitary adenomas and sarcoidosis have their hypothalamic manifestations of the disease from the beginning of adolescence andalmost never in children）。 PWS综合征的特点是其典型的临床症状(BOX2)，影像学变化很小。MRI可以检测到垂体腺体积减小，而没有典型的青春期垂体体积增大。只有高级的MRI技术如fMRI和弥散张量成像才能显示影像异常。功能数据表明，与健康体重的个体相比，PWS综合征患者对食物的反应表现出异常的神经活动模式。在PWS综合征患者中，这些差异在进食后更加加重，与控制进食行为有关的大脑区域过度激活。 Box 2 | Prader–Willi 综合征的特点
SOD是伴有透明隔缺失或发育不良的视觉诊断（a visual diagnosis with absent or hypoplastic septum pellucidum），其可导致侧脑室额角的沟通呈盒状，引发穹窿、视交叉和/或视神经发育不良，位置异常低（leading to a box- like aspect of the communicating frontal horns of the side ventricles resulting in an abnormally low position of the fornices and hypoplastic chiasm and/or optic nerves ）。SOD可与其他畸形相关联，包括大脑皮层发育畸形、小垂体腺、小垂体柄或垂体柄缺失、异位神经垂体（SOD can be associated with other malformations, including those of cortical development, small pituitary gland, small or absent pituitary stalk and ectopic neurohypophysis）(图3g,h）。 筛查 应在高危患者中对HS的症状或下丘脑功能障碍的症状进行筛查，如患有鞍上肿瘤、SOD或PWS，或在年轻时迅速发展的肥胖患者。对于这类患者，下丘脑功能的监测应在有下丘脑疾病经验的专门中心进行。监测可通过监测纵向生长、BMI、Tanner分期和垂体功能，包括水盐动态平衡。此外，下丘脑功能障碍的其他体征也必须引起注意，如睡眠障碍、嗜食、行为问题和体温调节异常。预防这些患者的下丘脑损害往往是不可能的，因为下丘脑损害已经发生，但可以通过开始早期饮食和物理治疗康复计划，监测葡萄糖代谢，及时补充甲状腺素，生长激素和性类固醇治疗健康(骨骼)发育和开展行为问题的早期咨询。 预防 对获得性疾病如颅咽管瘤、鞍上生殖细胞瘤或低级别胶质瘤患者的下丘脑（HS）预防可以通过进一步限制神经外科干预来尝试。这可能通过使用改进的成像技术来实现，如7-T MRI或通过与任务相关的fMRI （功能性磁共振），从而可以更好地识别下丘脑结构，指导神经外科医生在围手术期最大限度地减少下丘脑损伤。 管理 对儿童下丘脑综合征（HS）的治疗没有一种通用的方法，而是取决于HS的潜在病因、患者年龄、临床体征和症状以及下丘脑功能障碍的程度。虽然在随访中体重增加是常见的发现，在4%的儿童起病颅咽管瘤患者中，已观察到下丘脑间脑综合征，在诊断颅咽管瘤时导致体重减轻和恶病质。伴有严重恶病质的间脑综合征在低级别脑胶质瘤患者中更为常见，并与高致死致残率相关。此外，可能存在合并症，如视觉功能下降或行为问题。因此，对下丘脑功能障碍的管理可能因患者而异，并随时间而改变。对于在诊断时已经有下丘脑损伤或在神经外科手术或放疗后出现HS的儿童，治疗必须集中于正确描述已出现的下丘脑板功能障碍的体征和症状，这可能因人而异;有人提出了一种个性化治疗流程来实现这些目标。该流程确定了(心理社会障碍、嗜食、睡眠障碍、能量消耗降低、高胰岛素血症和垂体功能低下)六个临床领域，可以对其进行治疗干预。 心理障碍 如上所述，HS患儿可能有特定的行为障碍。因此，对患者及其父母的社会心理支持是多学科团队方法的重要组成部分。在所有HS患者中，社会心理评估是强制性的。有效的问卷可用于评估颅咽管瘤患者的神经行为、社交和情绪功能障碍，也可能适用于其他HS患者。识别社会心理障碍的根本原因是治疗HS患者的一个重要方面，因为对这种疾病的深入了解将有助于创造HS患者成长最好的环境，可以通过使用，例如，与获得性脑损伤患者所需的可预测的一天时间表。治疗特定的社会心理障碍或精神状况，如抑郁、焦虑、冲动控制障碍或严重的食物渴望行为，需要额外的社会心理和精神支持。除了与下丘脑损伤相关的内在因素外，受下丘脑综合征和相关疾病影响的个体可能会受到慢性疾病的社会心理压力源的不利影响，以及其他社会生态因素。药物治疗的选择，如右旋安非他明（dextroamphetamines），可能对改善多动症和注意力有额外的帮助，可以考虑针对心理社会症状，哌醋甲酯（ methylphenidate）可能减轻注意力障碍。 摄食过量 摄食过量（Hyperphagia ）是一种极端的暴饮暴食，持续产生饥饿感，并且不正常地摄入与自身需求相关的食物。经常用于评估摄食过量的方法包括食物频度问卷，如摄食过量问卷，以及食物记录和24小时回忆，这些都要求受试者记录他们在特定时间内的食物摄入量。这些自我报告需要遵守，尤其是对肥胖的人来说，低报食物摄入量的风险很高。因此，强烈建议使用观察员报告或护理人员报告评估，而不是自我评估，特别是对于PWS患者。 观察到并不是所有的下丘脑损伤的儿童都会发生摄食过量的现象，这可能反映了一个事实，即特定的核调节食欲，在某些情况下，这些核可能仍然完整。对摄食过量的管理是通过认可和教育，结合饮食和社会心理咨询来实现的。有几种药物已被用于试图减少嗜食。右旋安非他明(右旋安非他明也用于治疗注意力缺陷障碍)等兴奋剂可能通过抑制多巴胺、肾上腺素和/或血清素的再摄取来改善嗜食。哌醋甲酯可能引起食物奖励反应，抑制食欲，似乎对颅咽瘤患者的摄食过量和体重发育有有益作用。在评估GLP1激动剂对饮食行为和BMI的影响的5项研究中，大多数下丘脑肥胖患者(均为成人)发现摄食过量症状的改善和体重减轻。目前正在研究以催产素为基础的治疗方法，作为HS中摄食过量和肥胖的潜在治疗方法。其他被认为可以治疗摄食过量的药物包括影响餐内和餐后饱腹感过程的血清素类药物，以及总食物摄入量，尽管这种干预并不成功(表3)。减肥手术在HS中的作用仍存在争议。患有HS的颅咽管瘤患者在减肥手术后5年体重减轻22%，与减肥干预的类型无关。不可逆的减肥干预，如Roux-en-Y胃分流术，被观察到减肥效果较差，并且由于伦理和法律方面的考虑，在儿科年龄组的讨论存在争议。在另一项回顾性多中心观察性研究中，Roux-en-Y胃分流术在干预后2年有效，但已有提出肥胖复发和垂体激素替代治疗的安全性问题。在其他研究中，在减肥干预后没有观察到内分泌激素替代的重大变化(见上文)。 表3| 下丘脑肥胖的药物治疗方法
睡眠障碍 睡眠问题会极大地影响家庭生活，降低白天的精力，增加白天的嗜睡，增加食欲和BMI。发现睡眠问题并尽早转诊到睡眠专科诊所，可以揭示睡眠障碍的病因，并指导正确的治疗方法。评估睡眠障碍的第一步是长期的睡眠史，其中特别关注睡眠因素、儿童疾病因素、心理因素、家庭因素、环境因素和身体活动因素。第二步可能是使用一份适合受试者年龄的睡眠问卷。此外，活动记录仪可以确认睡眠模式受到干扰，如睡眠时间过长、清晨醒来或白天频繁午睡。有了这些信息，治疗的第一步就可以采取优化睡眠-觉醒节律。如果仍然存在睡眠症状，转到睡眠专家诊所可能会有所帮助。为了排除阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，可以进行多导睡眠描记术和二氧化碳描记术。这也将帮助我们了解睡眠潜伏期和睡眠结构。24小时褪黑激素测试可以帮助区分由褪黑激素分泌紊乱引起的昼夜节律问题或褪黑激素反应紊乱引起的睡眠问题。根据病因不同，治疗方法可能有很大差异，可能包括改善睡眠卫生，指导担忧、焦虑或抑郁，以及夜间换气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）。 减少能源消耗 对减少能量消耗的管理可能旨在通过积极的日常物理疗法或运动来增加身体锻炼，同时充分治疗潜在原因，如睡眠问题和垂体缺乏。此外，右旋安非他明治疗可增加下丘脑损伤患者的REE(静息能力消耗），对能量消耗和进食行为有积极影响。在其他三个小型回顾性研究中，右旋安非他明治疗导致体重稳定或减轻(表3)。在肥胖动物模型中，催产素治疗导致体重减轻，部分原因是由于能量消耗增加。然而，人类研究还没有检验长期催产素对能量消耗的影响。更大的临床试验对于确定催产素在减肥中的安全性、有效性和潜在机制非常重要。 高胰岛素血症 对高胰岛素血症管理的基石是饮食和体育锻炼的生活方式干预。此外，药物治疗可能是重要的(表3)。噻嗪类的氨甲苯噻嗪（The thiazide diazoxide）(钾通道激活剂)和生长抑素类似物奥曲肽抑制胰岛素释放，两者都降低了颅咽管瘤患者的胰岛素浓度。生长抑素类似物奥曲肽治疗可导致体重减轻和胰岛素分泌减少。然而，奥曲肽也与临床相关的胃肠道副作用如胆石症形成有关。氨甲苯噻嗪嗪和二甲双胍（The combination of diazoxide and metformin）联合使用可减轻体重并损害糖耐量。由于肠道下丘脑反馈回路在部分下丘脑肥胖患者中似乎仍然有效，可以考虑用饱腹感和肠道激素GLP1进行治疗。GLP1促进食物摄入的减少，并与下丘脑(弓状核和背内侧核)、迷走神经和后脑以及海马体和中脑缘奖励通路中的受体结合[LP1 promotes decreased food intake and binds to receptors in the hypothalamus (arcuate and dorsomedial nuclei), the vagus nerve and the hind- brain, as well the hippocampus and mesolimbic reward pathways.]。GLP1激动剂(艾塞那肽[exenatide]1次/周)治疗36周可稳定或减少下丘脑肥胖患者的肥胖，尽管这种治疗在另一项研究中效果较差。高胰岛素血症的治疗也不是一体适用的，而是必须定制的（one- size- fits- all but must be tailored），因为定义为减轻肥胖（ reduction in adiposity）的GLP1的反应，根据MRI检查，下丘脑受损越严重的患者对GLP1的反应越大。另外，二甲双胍可增加胰岛素敏感性，通过降低下丘脑中表达神经肽Y和表达AgRP神经元的分泌活性来减少食物摄入。虽然观察到胰岛素抵抗(HOMA-IR)稳态模型评估降低(表3)，但没有研究显示二甲双胍对BMI有有益作用。由于胰岛素分泌增加和胰岛素敏感性，催产素可能对不受体重影响de 葡萄糖稳态有有益作用。 垂体功能减退 对于ACTH缺乏的患者，必须用氢化可的松替代治疗（replacement therapy with hydrocortisone is mandatory）。然而，氢化可的松的过度替代可能会对BMI和体成分产生负面影响。颅咽管瘤患者，11β-羟类固醇脱氢酶1型活性可能被上调，该活性可增加可的松向皮质醇的转化，这意味着较低水平的糖皮质激素替代治疗可能对这些患者就已足够。因此，降低这些患者的氢化可的松剂量可能有利于BMI，但需要与低血糖、肾上腺危像和缺乏能量的风险相平衡。 就颅咽管瘤和其他肿瘤类型的肿瘤进展和复发风险而言，生长激素替代是安全的。生长激素可以促进生长，而生长激素的替代对肥胖的发生没有影响。然而，诊断颅咽管瘤后早期开始生长激素替代可能对体重发育和神经心理学结果有有益的影响。为了支持体重稳定，左旋甲状腺素的替代剂量应该足够达到游离甲状腺素(T4)水平，在参考范围的中上半部。根据其产生部位，一些HS患者可能存在催产素缺乏，特别是那些患有尿崩症的患者(与垂体后叶催产素分泌和储存密切相关的激素，垂体后叶加压素缺乏)。与健康对照组的水平相比,基础的和/或兴奋后的唾液催产素的较低水平的颅咽管瘤患者或垂体功能能减退(有或没有尿崩症)的患者，与如焦虑和变差的社会认知等临床终点相联系。此外，尿崩症男性患者的空腹血清催产素水平低于无垂体疾病的健康对照组或有类似的垂体前叶不足和激素替代的男性;所有组的BMI和年龄均作匹配。此外，与健康对照组相比，患有尿崩症但没有类似尿崩症的垂体前叶缺乏的男性焦虑和抑郁水平较高，社会情绪功能较差。PWS患者尸检发现催产素神经元数量不足。这些数据表明，降低催产素信号可能导致HS的临床表现，并提出了以催产素为基础的治疗方法是否对这些患者有用的问题。 下丘脑综合征的神经外科方面 手术切除与下丘脑区域有密切联系的肿瘤是具有挑战性的。手术类型(从活检到全切除)必须根据肿瘤类型纳入全球多学科策略。无论进行何种手术，外科医生的目标始终是避免对下丘脑结构造成额外的损伤。为此，在涉及下丘脑的情况下，例如，在2级颅咽管瘤，应做次全切除术，以尽可能保留下丘脑结构。确实，下丘脑受累，特别是在儿童但也在成人中，增加术后肥胖和HS的可能性，下丘脑的手术损伤与HS 的风险增加有关。 对于颅咽管瘤，已提出术前MRI对下丘脑侵袭与术后HS风险相关)的分级系统，以帮助指导外科医生选择最佳的手术入路，以避免下丘脑受损。这些分类对手术切除后的预后有预测价值。在颅咽管瘤（KRANIOPHARYNGEOM） 2000研究(n = 120)中，与没有下丘脑病变的(BMI SDS升高:+3.22 SDS) 或仅有前部病变(BMI SDS增加:+0.74 SDS)患者相比，在下丘脑前部、后部区域的手术病变与36个月后BMI SDS的升高相关(BMI SDS升高:+0.45 SDS)。神经外科完全切除增加发生HS的风险。出于这个原因，进一步的下丘脑损伤可以通过限制手术干预和使用新的放射治疗技术，如质子束放射治疗来预防。 与颅咽管瘤类似，对其他累及下丘脑的病变也应采用风险适应手术策略;这应该考虑到术前的临床体征(包括主要一侧视力障碍，颅内压升高，下丘脑受累的体征(如超重)，间脑综合征，行为障碍和内分泌状况)，还应包括术前MRI检查。对这一具有丰富功能结构的解剖区域的认识仍然有限，识别这些结构可能的移位或扭曲，或它们受肿瘤侵袭是制定适当策略和选择最佳治疗方式的必要条件。高分辨率节段MRI下丘脑图谱有助于指导手术，但其在涉及或移位下丘脑的大病变中的临床应用仍有待证实。 在大多数HS患者中，通常有必要确定治疗策略，包括针对每个病例的定制手术方法(例如，分期或不分期)。此外，不同医疗中心的现场可用技术和外科专业知识可能存在很大差异，因此在处理影响下丘脑区域病变的患者时，所有这些参数都应考虑在内。对于颅咽管瘤累及下丘脑， 采用风险适应的分级系统的治疗方法已在以前得到过描述。同样的方法也可以用于在这个大脑区域形成的其他类型的肿瘤。关于HS患者的手术干预，目前的治疗模式是一种侧重于保留下丘脑和视觉功能的手术策略。 放射肿瘤学方面的下丘脑综合征 所有用于鞍旁肿瘤的治疗方法，特别是颅咽管瘤，既有风险也有好处。学术机构正在努力改进手术和放疗患者的选择。两种治疗方法的总体生存率相似，但根治性手术后的肿瘤进展率通常高于放疗后的，而那些有术后肿瘤进展的患者接受放疗可能对总体生存率没有影响。对手术和放疗的急性和长期疗效也进行了比较。根治性手术令人不安的急性后果包括尿崩症、视力丧失、卒中风，以及罕见的围手术期死亡；长期的影响没有很好的文献记载，但包括表现状态减退以及影响特定领域的神经认知障碍和生活质量下降。辐射的急性效应是自限性的，包括恶心、呕吐、严重疲劳和与治疗入口相应的暂时性脱发（ The acute effects of irradiation are self-limiting and include nausea, emesis, profoundfatigue and temporary hair loss corresponding to the treatment portals.）。长期作用更值得关注，包括血管病变、坏死和良性的或是恶性的继发性肿瘤。手术和放射治疗均与全垂体功能减退和代谢综合征相关，并可能对疲劳、嗜睡和下丘脑肥胖有不同的影响。然而，存在一个共识，根治性手术策略比放射治疗会导致更严重的HS，放射治疗与尿崩症的发生无关。 适形放射治疗是几十年前发展起来的，目的是提高安全的放射剂量，改善难以治疗的肿瘤的局部控制。该方法已被用于治疗儿童颅咽管瘤，以减少放疗的副作用。临床试验旨在测试适形放疗在不损害患者安全的情况下减少靶体积和减轻儿童颅咽管瘤潜在副反应的能力。初步结果表明局部肿瘤控制率高，以及在治疗过程中肿瘤显像的重要性。限制对肿瘤的处方剂量和避免正常组织受暴露的优点为使用质子疗法提供了理论依据，有望更大程度地保护正常组织。 颅咽管瘤是一种罕见的儿科脑肿瘤，单中心放射治疗的患者数目不可避免地有限。大量患者最初接受手术治疗，随后接受放射治疗，放射治疗后肿瘤控制率高，对长期随访观察疾病控制和功能结果的需要都影响研究人员识别与放疗相关的预后因素的能力。 在包括接受放射治疗(包括质子治疗)的儿童患者的当代系列研究中，有报告5年和10年极佳无进展率和总体生存率。在对100多例儿童患者进行了至少10年随访的队列研究中，适形光子放疗导致了较高的无进展生存率(78.84±4.10%)和总体生存率(96.02±1.95%)，这项研究强调了与疾病进展和严重的晚期并发症无关的死亡原因。通常供患者选择的晚期严重并发症的10年累积发生率很低:坏死1.98±1.39%，任何继发性肿瘤1.99±1.40%，继发性恶性肿瘤1.00±1.00%。虽然脑血管造影记录的10年累积血管病变发生率很高(7.93±2.71%)，但很少有患者需要进行血管重建手术。病人、父母和医疗照护者没有注意到在计划和实施放射治疗时需要专家照护和经验。有一种趋势是将患者转诊到质子治疗中心，该中心有能力进行图像引导的铅笔束扫描质子治疗，有能力在治疗过程中进行核磁共振成像，以监测靶体积的大小和形状的变化，以及获得麻醉资源，这通常是治疗年幼病人所必需的。还有一种趋势是将质子治疗保留正常组织的特性与侵袭性较小的神经外科手术相结合，包括通过单孔或有限的开颅术放置导管和储液囊，经鼻经蝶窦减压，或者在不接近下丘脑或下丘脑垂体轴的情况下对肿瘤复合体进行减压。在极少数病例中，放疗无需手术干预，通过CT和MRI确诊。在我们推荐保留下丘脑的手术策略的背景下，放疗可能在有效治疗和防止HS进一步恶化方面发挥重要作用。 PWS综合征的管理 PWS综合征（Prader-Willi Syndrome），最初被描述为有肥胖、身材矮小和性腺功能减退的综合征，但现在被认为是一种严重的遗传神经发育障碍，由于特定的下丘脑功能障碍，它驱动了一个独特的发展轨迹，包括三个维度:营养、内分泌发育和包括自主神经功能障碍的神经发育。摄食过量对日常家庭生活有很大的影响，在使用Zarit负担问卷时，它被评为一个非常重要的考虑因素，因为它要求严格控制食物的获取，以防止危及生命的肥胖。一种方法是在生命最初几个月的短时间内，即在一个确定的发育时期内实施早期治疗，以改善包括吸吮不足和互动不良在内的早期症状，并影响疾病的进程（ One approach is to implement early treatment in a short period of time during the first months of life corresponding to a defined period of development to modify early symptoms comprising sucking deficits and poor interactions, and to influence the course of the disease）。例如,PWS综合征婴儿在6个月的年龄之前接受短疗程的7天鼻内催产素给药(4 IU每隔一天或者4 IU每日或4 IU一天两次)增加了口腔和社交技能，且具有长期良好的耐受性和运动发育[ infants with PWS who received a short 7-day course of intranasal oxytocin administration before 6 months of age (either 4 IU every other day or 4 IU daily or 4 IU twice a day) had increased oral and socials skills with long-term good tolerance and motor development]。在第一项研究中没有对照组，正在进行一项双盲、安慰剂对照研究(NCT04283578;预计于2022年3月31日完成)。我们建议预防性心理治疗来帮助患者及其家庭实施适应性策略。 生长激素缺乏(由于前转化酶I的缺乏，导致下丘脑激素、胰岛素和饥饿素的成熟降低)发生在大多数PWS患者中。人类重组生长激素是第一个，仍然是唯一受医学批准用于治疗PWS儿童，通常在生命的第一年就开始。许多患者对生长激素治疗表现出高度敏感性。生长激素治疗和早期多学科医疗改变了该病的病程。在III期临床随机对照试验中，比较接受生长激素治疗与未治疗或安慰剂治疗的PWS儿童，50%接受生长激素治疗的儿童是瘦的，年轻成人更瘦，合并症更少。GH治疗的长期安全性现在已得到证实。2021年，国际PWS组织(IPWSO)申请批准在成人中使用生长激素治疗，以保持治疗的益处，并防止肥胖和包括糖尿病在内的合并症的恶化。 所有PWS患者都存在性腺功能减退，这更多是由于性腺激素缺乏而不是下丘脑功能障碍，并随着年龄的增长而发展。对性腺功能减退症应进行系统研究，采用生理性腺激素替代。超过50%的PWS患者出现甲状腺功能减退，其下丘脑表现为中等水平的TSH和低水平的游离T4。不足10%的PWS患者存在促肾上腺皮质激素缺乏症。在30%的PWS患儿中观察到，下丘脑肾上腺轴的提前激活会随着骨年龄的增加而诱发肾上腺的早熟或过早发育，通过增加雄激素和雌激素水平，可能会导致生长减慢的性早熟或过早发育（Precocious hypothalamic adrenal axis activation that induces premature or precocious adrenarche with advance of bone age, which, by increasing androgens and oestrogens levels, may induce precocious or premature puberty with decreased growth, is observed in 30% of young children with PWS ）。一项使用芳香化酶抑制剂(NCT01520467)减少雌激素产生的研究正在进行分析，可能会带来有趣的结果。一些经鼻催产素或催产素受体激动剂治疗PWS儿童和成人患者的HS的随机安慰剂对照试验已经发表。研究规模较小(≤30例)，剂量不同(例如，每日16-80IU催产素给药，一到三次剂量)，持续3个月，结果不一致。在6项关于鼻内催产素的研究中，有3项发现PWS患者的症状(如情绪调节、破坏行为、社会行为和摄食过量)得到了整体或仅亚群的显著改善(例如，年幼儿童、男孩和缺失者)。然而，三项研究发现，与安慰剂相比，催产素对所有参与者或PWS患者的亚群(例如，年龄较大的儿童或剂量较高的儿童)产生了负面影响(例如，对情绪相关症状、脾气爆发、重复行为和摄食过量)。催产素的负面影响的一个潜在解释，特别是在高剂量时，是与后叶加压素受体的交叉反应，因为后叶加压素在情绪行为上与后叶催产素有相反的作用。鼻内给药后叶催产素，一种长效选择性(即不作用于后叶加压素)后叶催产素受体激动剂(每日三次，持续两周)可减少PWS患儿的摄食过量。到目前为止，还没有研究发现PWS患者使用鼻内催产素或卡贝催产素（carbetocin）减肥。 治疗PWS肥胖的各种治疗方法已经开发或正在进行或计划中(表3)。在一项针对9例PWS儿童的前瞻性随机交叉试验中，尽管降低了胃饥饿素水平，生长抑素奥曲肽在治疗体重减轻和摄食过量方面无效。在一项对13例PWS患儿进行的II期临床试验中，尽管已观察到该药众所周知的副作用，氨甲苯噻嗪控释片通过减少摄食过量和脂肪量，增加瘦体重（lean body mass），显示出积极作用。一项非盲扩展的III期随机临床试验(NCT03714373)正在进行中。在15名PWS患儿中使用了二甲双胍，对食物相关问题有一定效果，但对减肥没有效果。 甲硫氨酸氨基肽酶2抑制剂（The methionine aminopeptidase 2 inhibitor）beloranib主要作为肿瘤血管生成抑制剂来使用，并有剂量相关的严重不良反应。在一项对107例患有PWS的青少年和成人的随机对照试验中，低剂量的beloranib在减轻体重和BMI方面有很好的结果，尽管两例死于与药物相关的肺栓塞，导致该药物的开发停止。然而，它的作用机制似乎对PWS和伴其他原因的下丘脑肥胖是最佳的。从那时起，针对PWS中受损的胃饥饿素系统的药物被开发出来，尽管考虑疾病的发展阶段很重要，因为不同年龄的胃饥饿素系统受损程度不同。在一项针对47名PWS青少年和成人的多中心随机对照试验中，与安慰剂相比，尽管体重未发生变化合成的非酰化胃饥饿素类似物livoletide显著改善了摄食过量的问卷评分，降低了腰围、脂肪量和餐后葡萄糖水平。在该类似物(NCT03790865)的III期临床试验中，最初12周的核心期未达到主要和次要终点，因此该药物的开发停止。也对GLP1激动剂进行了研究:一项针对56例PWS儿童和青少年的利拉鲁肽（liraglutide）随机对照试验于2022年初完成(NCT02527200)。在一项对62例患有PWS的青少年和成人进行托吡酯（topiramate）治疗的随机对照试验中，有BMI下降的趋势，嗜睡和说话问题等与剂量相关的不良反应有剂量依赖性改善。其他正在研发的治疗下丘脑肥胖的药物针对的是内源性大麻素、神经递质和黑素皮质素途径(target endocannabinoids, neurotransmitters and the melanocortin pathways )。虽然专家不建议对PWS综合征进行减肥手术，因为PWS的副作用比其他严重肥胖疾病更高，而且长期结果往往为阴性。 对由SOD（视-隔发育不良）、严重脑部病变、炎症和其他罕见疾病引起的HS的管理主要集中在神经和眼科功能障碍的充分康复和神经内分泌、下丘脑垂体激素缺乏的替代。 生活质量 根据下丘脑功能障碍的程度和严重程度，HS患者的生活质量可能会受到很大的损害。尿崩症患者的生活质量可能会受到特别的影响，口渴调节不足，病态肥胖和行为问题，需要持续监测患者的水和钠平衡，饮食和行为。 在颅咽管瘤患者中，生活质量与HS的关系已得到广泛研究，这些患者通常报告健康相关生活质量降低和社会心理健康受损。肿瘤复发、下丘脑受损伤、反复手术、放疗以及肿瘤或治疗的后果(例如，视力丧失、肥胖、垂体功能低下、癫痫和疼痛)已被证明可降低颅咽管瘤患者的生活质量。颅咽管瘤患者生活质量最差，特别是与HS患者；在对102例颅咽管瘤患者的评估中，相比下丘脑受累的患者(n = 42)，没有下丘脑受累的患者(n = 60)，在基线时(P = 0.001)和随访时(P<0.001)，有较好的自我评估的生活质量。此外，也有报道称患有HS的颅咽管瘤患者存在情绪异常，主要表现为抑郁和焦虑。儿童期发病的颅咽管瘤患者的生活质量可能比成人期发病的颅咽管瘤患者的生活质量更受影响。这种差异可能是由于儿童患者更经常发生HS。此外，儿童期发病的颅咽管瘤患者在建立事业、职业生活和家庭方面可能会遇到困难，而成人期发病的颅咽管瘤患者已经建立了这些。HS对生活质量的影响凸显HS患者需要身体、心理和社会心理康复。对PWS患者及其家属的生活质量研究甚少。三项研究表明PWS儿童在所有维度的生活质量都较低，与肥胖儿童相比，近50%的儿童生活质量降低的风险较高。PWS患儿的生活质量高于其父母(主要是母亲)。超过50%的母亲在生下患有PWS的孩子后辞职或换工作。另一项研究发现，与健康兄弟姐妹相比，15例PWS成人(平均年龄22岁，范围19-42岁)的生活质量较低。 展望 下丘脑综合征（HS）患者预后的改善必须以预防或减少获得性疾病患者的下丘脑损伤为目标。降低下丘脑损伤的程度和严重程度将直接改善生活质量、并发症发生率和死亡率。对于出现获得性或遗传性HS的患者，可以通过专业中心对下丘脑损伤的个性化管理和未来的协作干预试验来实现结果的改善。 神经外科手术可能会导致下丘脑损害，从而导致HS，如果发展了系统性治疗，可能会受到限制或变得不必要（Neurosurgery, which can lead to hypothalamic damage and thereby HS, may be limited or rendered unnecessary if systemic therapies were developed.）。例如，在造釉质型颅咽管瘤中，使用MEK抑制剂处理MAPK ERK通路激活增加(由于CTNNB1的遗传变异和随之激活的WNT通路)，导致小鼠和人肿瘤体外增殖减少和凋亡增加。值得注意的是，一份病例报告显示，一名造釉质型颅咽管瘤患者在接受MEK抑制剂治疗后，肿瘤大小显著减小。同样，IL-6在小鼠和人类造釉质型颅咽管瘤中高表达，在实体瘤和囊液中都是如此，抑制IL-6信号通路可能对囊性肿瘤有效。在乳头状型颅咽管瘤中，存在的BRAFV600E突变提供了使用BRAF抑制剂治疗的可能性，并且有几个成功治疗有应答反应的病例报告。 治疗下丘脑肥胖的新药物正在研发中。在仔细选择患者后，治疗可能以增加REE（静息能量消耗）和/或减少食物摄入为目标，如使用右旋安非他明、催产素受体激动剂、胃饥饿素拮抗剂或GLP1激动剂。突触前去甲肾上腺素转运蛋白NET的选择性抑制剂，如阿托西汀（atomoxetine），可能被用于增加棕色脂肪组织的活性。一种更具实验性的治疗方法，棕色脂肪组织移植，可以用来增加棕色脂肪组织的数量和活化。 8周鼻内催产素治疗PWS患儿(NCT03649477)和8周鼻内催产素治疗肿瘤诱发的儿童或成人的下丘脑肥胖(NCT02849743) 的随机安慰剂对照试验正在进行。迄今为止，数据表明，一些但不是所有PWS患者可能受益于增加催产素信号的干预。虽然迄今为止的安全性数据总体上令人放心，但鼻内催产素对PWS患者情绪调节和行为的负面影响已有报道。需要进一步研究以了解是否有特定的HS患者亚群可能受益于基于催产素的治疗，以及最佳的药物配方和剂量方案。强有力的临床试验对于确定催产素为基础的治疗药物在治疗HS中的安全性和有效性至关重要。 Tesomet是一种三联单胺再摄取抑制剂tesofenine和选择性β1受体阻滞剂美托洛尔的组合，被FDA授予治疗下丘脑肥胖的孤儿药地位（a combination of the triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine and the selective β1 receptor blocker metoprolol, received orphan drug status from the FDA for treatment of hypothalamic obesity.）。在一项包括24名下丘脑肥胖的成人的小型随机对照试验中，使用Tesomet治疗24周后体重减轻，且有轻微的不良反应。需要进行更多的试验来证明其有效性。 另一种有趣的治疗下丘脑肥胖的方法是脑深部刺激，通过高频刺激引起脑功能损伤或调节脑网络。这种疗法已被用于治疗帕金森病、强迫症、肌张力障碍和癫痫，也正在探索用于治疗多因素肥胖和其他饮食障碍，如神经性厌食症。到目前为止，深部脑刺激治疗下丘脑肥胖已经在3项研究中使用，共有6例患者，包括5例PWS患者和1例接受颅咽管瘤治疗的患者。深部脑刺激的靶区包括下丘脑外侧区（LHA）和伏隔核（ucleus accumbens. ）。在已报道的PWS患者中(n = 5)，LHA深部脑刺激没有带来BMI的变化或增加，而在一名颅咽管瘤患者中，对伏隔核进行脑深部刺激导致BMI下降了8.7%。在这些试验中没有严重的不良事件报道。 这些新的干预措施必须被认为是实验性的，并且只能在具有足够能力的临床试验的专业知识的中心或网络中使用。考虑到HS的罕见性，此类研究最好在国际合作联盟中进行。 此外，在家庭环境中辅导照顾者是管理的一个重要方面。为了通过饮食和药物治疗成功地维持一种新的生活方式，患者应该在家庭环境中由多学科团队和专家团队提供密切和密集的指导和监测。重要的是不仅要让病人，而且要让家庭成员和在学校或工作环境中的个人充分了解HS，为病人提供最佳的环境，使病人能够发展和参与社会。HS患者从儿童到成人医疗的转变是具有挑战性的，因为对这种慢性疾病，患者的神经心理特征以及与治疗儿科医生的长期和密切关系，给在转变过程中做出必要的改变带来了问题。 |
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