Annu Rev 丨B细胞在肿瘤微环境中的功能

撰文：珍奇

IF：28.527

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

本文通过动物模型和临床患者的研究案例分析了B 细胞在肿瘤微环境中的作用，重点剖析了癌症免疫反应过程中B细胞异质性的促进作用。

肿瘤微环境（TME）是由肿瘤、基质和内皮细胞组成的复杂的异质性组织，承担肿瘤与免疫细胞之间的交互作用。过去十年，TME 中的免疫细胞在控制或促进肿瘤生长方面发挥的关键作用已逐渐清晰，T 淋巴细胞的功能已经得到很好的表征，但B淋巴细胞的功能尚未清楚。最新数据表明，B细胞在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，且已有研究在 TME 中发现了大量的B细胞群（从初始B细胞直到终末分化的浆细胞和记忆B细胞）。2022年4月26日，《Annual Review of Immunology》杂志刊登了一篇名为“B Cell Function in the Tumor Microenvironment”的综述，这里作者讨论了 B 细胞在 TME 中的不同作用，以及这些细胞在抗肿瘤免疫中的关键功能。

肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、基质细胞和内皮细胞以及免疫细胞组成的复杂结构，这些细胞之间具有动态的相互作用。过去十年发现适应性免疫细胞在抗肿瘤免疫反应中发挥至关重要的作用。尤其是CD8 T 细胞，在抗原存在时效应功能的降低（即耗竭的过程）会导致 TME 中的免疫反应功能失调。B 细胞是在 TME 中发现的第二种适应性免疫细胞群。近二十年来B 细胞一直被认为具有致癌特性。然而在过去五年，多项研究表明TME中B细胞的存在与临床结果具有相关性。

骨髓中 B 细胞发育的特征如下图所示。在离开骨髓之前B细胞经历负选择，大部分未成熟B细胞通过细胞凋亡或无反应性进行受体编辑或克隆清除，以此维持自身耐受性。随后细胞在脾脏中成熟转变为过渡B细胞。这些细胞首先表达重排的B细胞受体(BCR)和B220，随后在脾脏中通过过渡区阶段（T1和T2）时进行第二轮负选择发育。一小部分 B 细胞将作为非循环边缘区 B 细胞保留在脾脏中。其余的成为滤泡B细胞，在脾滤泡、淋巴结和骨髓之间循环。

当BCR与可溶性抗原或膜结合抗原结合时，B细胞就会被激活。后者的激活阈值低于其可溶性对应物。Lyn和Syk的磷酸化会激活基于免疫受体酪氨酸激活基序，从而导致PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）、PLCγ、Vav和Map激酶蛋白的激活，进而增殖并最终产生抗体。B细胞反应的主要负调节因子是分子CD22，它通过与 CD22L 的相互作用对维持自身耐受至关重要。

TME中B细胞群的表面免疫表型和功能存在显着的异质性。通过大规模检测大量表面蛋白，研究人员证明了初始B细胞、记忆B细胞、活化记忆B细胞和浆母细胞的存在。有趣的是，在治疗前的乳腺肿瘤中没有发现产生 IL-10、IL-35 或 TGF-β 的 B 细胞。与外周血相比，TME增加了转换记忆B细胞和抗体分泌B细胞。与外周血相比，肿瘤内B细胞的表面标志物表达存在差异，CD86 等共刺激蛋白表达上调，CD23 表达降低。这与 TME 中 B 细胞的激活增加是一致的。CD23在经历了类别转换和体细胞超突变的成熟B细胞中被下调，因为它是B细胞活性的负调节剂。

除了产生细胞因子和分化成浆母细胞的能力外，B 细胞还可以作为抗原呈递细胞 (APC) 将抗原呈递给 T 细胞。作为APC发挥作用的 B 细胞通常会增加对 T 细胞活化至关重要的共刺激蛋白的表达。在卵巢癌患者中，发现 CD80、CD86 和 MHC-II 蛋白表达增加的 B 细胞与 CD8 T 细胞并列。先前研究通过使用基因组方法及细胞免疫学测定，证明了预后的改善与B细胞和T细胞的存在之间的明显关联。这有力地证明了B细胞对癌症中T细胞反应的稳健性和幅度至关重要。

最初，表明B淋巴细胞促肿瘤作用的数据来自B淋巴细胞遗传缺陷小鼠及使用单克隆抗体后的研究。在这些模型中，B细胞的缺失导致T细胞和/或自然杀伤(NK)细胞的效应功能增强，这意味着B细胞对这些免疫细胞进行负调节。先前已经有研究提出了多种可能通过阻断B淋巴细胞的数量或功能来增强抗肿瘤免疫的机制。然而与表达经典转录因子FoxP3的Tregs不同，单细胞和大量 RNA-seq 数据没有证明谱系定义转录Bregs的因素，这是理解调节性B细胞 (Bregs) 功能的一个挑战。研究表明，炎症期间Bregs的数量显着增加，这表明这些细胞可能会对先天免疫或肿瘤细胞发生响应。因此，Bregs很可能不是一个单独的B细胞谱系，而是能够在特定环境中发挥免疫抑制活性的 B 细胞。

综上，B细胞在TME中具有多种功能。在多数大规模人群研究中，B细胞的存在与癌症患者的预后改善有关。但是在这些情况下，B 细胞究竟是有效免疫反应的生物标志物还是该反应的关键效应细胞尚不得而知。此外，关于临床结果与抗体产生之间关联的数据和小鼠数据表明，双重免疫检查点抑制剂对不分泌抗体的乳腺癌小鼠无效，这说明了抗体在抗肿瘤免疫反应的产生。在未来，证实临床结果与 TME 中的抗体分泌细胞相关，并表征这些抗体识别的抗原至关重要。动物模型和人类中的 B 细胞也与不良的临床结果和抗肿瘤免疫受损有关，这主要是通过免疫抑制细胞因子介导的。最近，大量研究表明 TLS 与改善的临床结果之间存在关联，尽管 TLS 的发展机制及其在抗肿瘤免疫反应中的作用尚不清楚。未来的工作应进一步研究TLS在抗肿瘤免疫中的作用，表征抗肿瘤抗体的特异性和功能，并阐明导致患者产生Breg的机制以及Bregs在抑制免疫反应中的作用。

教授介绍：

Jonathan S. Serody，莱恩伯格综合癌症中心医学、微生物学及免疫学教授。其研究团队主要对 T 细胞和抗原呈递细胞迁移到组织中以介导其功能的机制进行研究。同种异体干细胞移植是难治性恶性肿瘤患者的常见治疗方法，然而，这种治疗形式的广泛使用受到移植物抗宿主病 (GVHD) 发生的限制。他们首次证明了趋化因子参与GVHD的影响阶段，以及趋化因子受体在GVHD期间对调节性T细胞迁移的关键作用。此外，他们与合作团队共同发明了首个针对 eGFP 转基因T细胞进行体内成像的方法，并使用活体成像来评估GVHD生物学中的 APC、T 细胞和调节性 T 细胞。

参考文献：

Downs-Canner, S. M., Meier, J., Vincent, B. G.,& Serody, J. S. (2022). B Cell Function in the Tumor Microenvironment. Annualreview of immunology, 40, 169–193.https:///10.1146/annurev-immunol-101220-015603

>>>关于我们<<<