2022国际甲状腺知识宣传周丨不识庐山真面目：甲状腺激素和免疫系统如何相互作用？

编者按：近年来，越来越多的证据表明甲状腺激素（THs）和免疫系统之间存在直接的相互作用。免疫系统的组成成分会干扰THs的中枢调节，相应地，由于免疫细胞是THs的直接靶细胞，THs水平也影响着先天性和适应性免疫反应。本期，《国际糖尿病》系统回顾了THs与免疫系统相互作用的最新知识，与广大同仁共同探讨。

认识下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴

在正常情况下，下丘脑释放的甲状腺素（TRH）刺激垂体分泌促甲状腺激素（TSH），进而驱动甲状腺分泌甲状腺素（T₄）和三碘甲状腺原氨酸（T₃）。而由此产生的甲状腺激素（TH）对下丘脑和垂体也存在负反馈作用（图1A）。在感染状态下，促炎细胞因子通过升高碘甲腺原氨酸脱碘酶Ⅱ（DIO2）的表达局部增强TH对下丘脑的负反馈，从而减少TRH和TSH的分泌。同时，炎症刺激影响外周TH代谢，限制肝脏中碘甲腺原氨酸脱碘酶Ⅰ（DIO1）的表达，进而降低血清T₃和/或T₄水平，升高反向T₃（rT₃）水平（图1B）。

图1. 在正常或感染状态下，下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴作用机制

甲状腺激素在免疫系统中的局部作用

不同免疫细胞可以表达不同类型的甲状腺激素转运体（THT），促进THs进入细胞内。在细胞内，碘甲腺原氨酸脱碘酶（DIOs）将TH转化为促进或限制TH激活的酶。细胞内的T₃随后可分别与细胞质或细胞核中的TH受体（THR）结合，启动相应的信号通路。除了通过THT进入细胞内，T₄还可以与细胞表面的整合素αVβ3结合，进而启动多种途径，如PI3K信号通路（图2A）。

研究者在不同的先天性和适应性免疫细胞中均检测到THs的局部作用，如中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）、T细胞和B细胞。在这里，T₃和T₄甚至可以直接调节这些免疫细胞的激活、分化、增殖和/或迁移。此外，单核细胞和树突状细胞中的TH信号分别间接影响巨噬细胞和树突状细胞的反应以及T细胞的活性（图2B）。

图2. 甲状腺激素在免疫系统中的局部作用

THs与免疫系统的相互作用

非甲状腺疾病综合征

在手术或感染等应激条件下，血清FT₄、FT₃水平降低，而TSH水平正常或轻度降低。研究已证实低FT₄水平与疾病严重程度相关，并与死亡率增加相关。尽管类似中枢性甲状腺功能减退症的激素变化，但当这类患者恢复时，血清TH水平也随之恢复，也就是循环TH水平的下降是短暂的。此外，与中枢性甲状腺功能减退不同，这类患者的rT₃血清水平往往升高。对于这种情况，我们称为非甲状腺性病态综合征（NTIS）。

尽管NTIS的机制尚不完全清楚，但其中一个主要特征是通过HPT轴下调TRH水平，进而导致TSH和TH水平降低。加之肝脏中DIO1表达减少，NTIS的TH代谢变化呈现血清T₃水平降低、rT₃水平升高的特点。有趣的是，由于炎症刺激导致NFκB活化，严重疾病期间TRH表达的下降与下丘脑DIO2活性增加有关。同样地，炎性细胞因子也可能在危重疾病期间减弱肝脏中DIO1的表达。实际上，不同的细胞因子，如白细胞介素1β（IL1β）、白细胞介素6或TNFα，被证明与NTIS期间TH水平降低相关，然而，未能明确哪一种独特的细胞因子是NTIS病理学的主要驱动因素。

自身免疫性甲状腺疾病

临床上，自身免疫性甲状腺疾病更普遍，可表现为原发性甲状腺功能减退（简称“甲减”）或甲状腺功能亢进（简称“甲亢”）。其中，自身免疫性甲状腺炎（也称“桥本甲状腺炎”）和Graves病最为常见。

桥本甲状腺炎的特征是甲状腺组织中自身反应性T淋巴细胞浸润、针对甲状腺抗原的自身抗体（包括甲状球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体）阳性。在细胞免疫过程中，甲状腺细胞逐渐被破坏，功能性甲状腺组织逐渐减少，从而导致甲减相关的症状。相比之下，Graves病的特征是自身反应性B细胞分泌抗TSH受体（TSHR）的自身抗体，这些生物活性抗体主要刺激TSHR，导致TH的过度产生和分泌，其临床表现比桥本甲状腺炎更多。自身免疫性甲状腺疾病的发展归因于多种内在和外在因素，其中遗传学在疾病易感性中起主要作用。特别是，在与免疫细胞（如CD40）、抗原提呈（如HLA-DRβArg74）或免疫耐受（如FOXP3）相关的基因中，已发现了几种显著的多态性。

简言之，在NTIS和自身免疫性甲状腺疾病中的这些发现表明，免疫系统对HPT轴和甲状腺自身TH稳态有着至关重要的影响。

TSH在免疫系统内占据一席之地

尽管仍然存在争议，但TSH本身被认为是免疫系统的潜在调节器，这是由于不同的免疫细胞均表达TSHR。与此一致的是，重组人TSH被证明能促进体内甲状腺切除患者的淋巴细胞增殖和活化，包括NK、T和B细胞。不仅如此，通过与表达TSHR的胸腺T细胞的相互作用，TSH可以促进人类和小鼠的胸腺T细胞发育。此外，体外TSH可增强树突状细胞的吞噬活性和促进炎性细胞因子分泌。因此，TSH被认为是一种体液介质，类似于免疫系统中的细胞因子。有趣的是，骨髓中的小鼠髓系祖细胞产生一种特定的TSHβ剪接变体，这可能表明免疫细胞源性TSH的一个特定特征。

TH如何影响免疫作用仍待探索

虽然研究者们已经开展了许多研究来探索THs和免疫系统的相互作用，但迄今为止的研究结果仍未能窥探其中的奥秘。这些未解之谜主要体现在：（1）在不同免疫细胞内，介导TH发挥局部作用的确切成分仍不明确；（2）有关THs对免疫细胞功能的影响的研究结果存在争议，提示TH可能在不同亚型的活化免疫细胞中作用有所不同；（3）不管是健康状态还是疾病状态下，我们对不同组织内TH水平及对免疫反应的影响了解有限。

写在最后

未来，我们还需要更深入的研究来更详细地探索THs在先天性和适应性免疫细胞中的作用。这些方面值得探索：（1）免疫细胞中参与局部TH作用的成分的表达，同时考虑激活和分化的影响；（2）可以就TH信号对不同免疫细胞群（如幼稚细胞和效应细胞）功能的影响进行深入分析；（3）采用体外实验和体内研究可能会阐明THs在免疫反应不同阶段的作用及其作用模式；（4）考虑不同的病理模型，如急性和慢性病毒感染，以及炎症性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、急性或慢性肝衰竭、卒中或心肌梗死，可能有助于更全面认识THs对免疫细胞功能的影响，这对于不同疾病状态下调节适宜的TH水平具有一定的临床意义。

参考文献：Christina Wenzek，et al. European Journal of Endocrinology.2022, 186(5),R65–R77.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）