 在当今社会，心脑血管疾病已成为威胁人类健康的重要杀手，其中急性心肌梗死、脑卒中等疾病都与血栓的形成密切相关，而预防病理条件下血栓形成的常用药物便是华法林。华法林因其低廉的价格在全球被广泛使用，而这具有划时代意义的药物的起源，却要从上个世纪家畜患上的一种怪病说起。 一、一场怪病 20世纪20年代，一种怪病出现在加拿大和北美的牧场上——许多完全健康的家畜都死于不明原因的内出血，最常用的阉割、去角都会让牲畜发生大出血导致死亡，而它们的生活环境、食物几乎没有变过。加拿大的兽医弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）和李·罗德里克（Lee Roderick）着手研究这种怪病，他们发现当地的牲畜主要食用甜苜蓿干草，而这种不明原因的内出血主要在天气较潮湿、干草发霉的情况发生。牧民本应将发霉的干草直接丢弃，但在20年代的经济危机下，牧民们无法承担这样的损失，他们只能让牲畜食用发霉的干草。最终他们发现，让牲畜不再食用发霉的甜苜蓿干草、对内出血的牲畜进行输血治疗会明显改善这种疾病。斯科菲尔德在《美国兽医学报》中对该病进行了详细的介绍，罗德里克提出这可能是一种血浆中凝血酶原缺陷引起的凝血障碍。  二、林克的发现 但由于经济原因，牧民们仍然不得不使用发霉的甜苜蓿干草，这种“甜苜蓿病”仍然在当地流行。在损失大量牲畜的绝望之中，一位名叫艾德·卡尔森（Ed Carlson）的威斯康辛牧民载着一头死亡的奶牛、一桶来自于死亡奶牛的血液、约 45千克甜苜蓿干草,长途跋涉300千米到达一家农牧业实验基地。在那里他遇见了一位生物化学家卡尔·林克（Karl Link）。听了牧民无奈甚至绝望的叙述，林克向他保证一定会研究出这种病的病因和有效治疗方法，而这一研究就是七年。  林克和他的团队采取了一种新型体内凝血检测技术，终于在1941年终于发现了“甜苜蓿病”的生物化学机制——甜苜蓿中含有天然的香豆素，虽然香豆素本身没有抗凝血的功能，但在真菌的作用下，香豆素能氧化为双香豆素，双香豆素能抑制维生素K功能，引起凝血障碍。 三、华法林与灭鼠药 几年以后，当林克因肺结核而休假时，他从报纸中了解到了美国鼠患严重、难以治理的问题，就萌生了用香豆素衍生物作为灭鼠药的想法。但双香豆素需要较长的时间发挥作用，需要30 ~ 50 天才能使生物死亡。于是林克和他的团队研究了150余种香豆素衍生物，最终发现第42种衍生物——苄丙酮香豆素有比较良好的灭鼠效果。 林克和他的团队的工作是在威斯康辛大学校友基金会（WARF）的资助下进行的，为了感谢基金会的帮助，在1941年林克将双香豆素的专利权交给了威斯康辛大学校友基金会，并根据基金会的缩写与香豆素的后缀将他发明的鼠药命名为“华法林”（Warfarin）。华法林在1948年成功上市，此后直至今日，华法林始终是一种较为有效的灭鼠药，它能阻止老鼠的血液凝固，并引发脑出血，它也是后续其他强效灭鼠药的原型药物。在中国，华法林还有一个更加通俗的名字——“灭鼠灵”。  四、华法林与近代医学 许多医生看到了华法林的抗凝作用在医学上的应用前景，但由于华法林是作为毒药发明的，医生进行研究时仍有很多的疑虑。在1951年，一位美国士兵试图服用过量的华法林灭鼠药自杀，医生用大量的维生素K以抵消华法林的抗凝作用，最终这位士兵痊愈了，关于华法林作为抗凝血剂的医学研究也如雨后春笋般出现。 在当时，已有很多抗凝药物在临床中应用，肝素由于需要肠外注射不利于长期使用，而双香豆素起效较慢，而华法林通过口服也能保持良好的药物活性、有较高水溶性、药效可由维生素K抵消的优点突出。远藤实验室将华法林调整为更适合人体的药物，并命名为香豆素（Coumadin）。1954年，华法林被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在人体使用并上市，华法林的名字改为了香豆素，从而与人们熟知的灭鼠药的名字相区别。 1955年，美国总统艾森豪威尔突发心肌梗死，通过华法林治疗，艾森豪威尔顺利康复，也得以在1956在竞选中获胜，继续蝉联美国总统。在“对美国总统有效的药物肯定也对每个人有效”观念下，华法林迅速流行，越来越多人看到了华法林应用的前景。但即使华法林在医学中的抗凝作用应用广泛，华法林通过抑制维生素K进行抗凝的作用机制仍未揭晓——直至1978年。  1978年，约翰·萨蒂（John W. Suttie）和同事通过抑制相关酶活性发现，γ-谷氨酰羧化酶需要维生素K作为辅酶才能对含谷氨酸残基的凝血因子前体II,VII, IX, X进行γ-羧化作用，而华法林能够抑制肝脏中维生素K环氧化物还原酶的功能，使维生素K无法循环利用，使得其有效含量不断降低，导致越来越多的凝血因子因无法羧化而停留在了无凝血活性的前体状态，最终引发了凝血障碍。 20世纪80年代，世界卫生组织制定了国际标准化比值（INR），比较患者血液凝固的时间与正常人体血液凝固时间，从而控制口服抗凝药物的用量，进一步规范了华法林的使用。目前，华法林广泛应用于血栓栓塞性疾病的防控，只需口服就能为患有房颤或风湿性心瓣膜病的中老年人的健康保驾护航，这也使得华法林成为目前应用最为广泛的抗凝药物。 五、“后华法林时代”的到来 虽然华法林得到广泛应用，这种药物仍存在弊端——易与多种药物或食物相互作用、个体差异性大、需要频繁验血从而监测INR来调整剂量。所以，越来越多的研究者正在寻找华法林的替代药物，近几年来研发出的新型抗凝药物已经上市，我们已然逐步进入了“后华发林时代”。而新型抗凝药物之中具有代表性的便是达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等药物，它们通过抑制凝血酶的功能起到抗凝作用，改进华法林的缺点。但如果想服用价格较为低廉的抗凝药物，或是在二尖瓣狭窄换瓣手术等手术的术后，华法林仍然是独一无二的抗凝选择。  六、小结 一种牲畜患的疾病带来了新型的灭鼠药，而从灭鼠药之中诞生的又是抗凝血的救命药。如果绝望的牧民放弃了努力，不愿在风雪之中前往林克所在的研究所，如果林克在数年的研究之中选择了放弃，华法林的出现必然又会经历更多波折，甚至美国总统艾森豪威尔也无法得到华法林有效的治疗——这不断在说明宏大的历史背后是无数个体偶然的发现、坚定的决心、不倦的探索。正应如此，我们更应去发现、去联系，勇于探索、永不言弃，唯有如此我们才能在历史之中留下我们自己的足迹。 参考文献 1.How Dying Cows And Moldy Hay Led To The Discovery Of A Lifesaving Drug, Second Nexus Staff,Oct. 06, 2017 2.Lim, G. Warfarin: from rat poison to clinical use. Nat Rev Cardiol (2017). https:///10.1038/nrcardio.2017.172 3. J. W. SUTTlE, Warfarin and Vitamin K, Clin. Cardiol. 13, VI-16-18 (1990) 4.张路,华法林的发现史: 从灭鼠药到救命药, 协和医学杂志,2018年3月 5.田国祥，魏万林，张灵, 后华法林时代口服抗凝新秀：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班, 中国循证心血管医学杂志 2011年12月第3卷第5期 作者简介 尤加豫，南京医科大学第一临床医学院21级5+3学制 本文为《医学史》课程作业 |
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