胰腺癌早期无特殊症状，因此诊断较为困难，患者预后差，发病率和远期病死率极为接近，确诊阶段即有1/2患者发生远处转移。有研究显示，处于胰腺癌进展期的患者，中位生存期仅为3-6个月[1]。胰腺癌肝转移为最常见的转移类型，手术、介入或射频治疗往往为临床首选的根治性治疗方案，但手术及射频治疗对于肿瘤负荷大、多发性肿瘤以及技术难度大部位的肝转移无能为力。经动脉区域性栓塞及灌注化疗药物，并予以靶向性介入治疗，在胰腺癌肝转移患者中的临床应用中收效良好。本文就胰腺癌肝转移手术治疗策略及介入治疗研究进展展开综述。 在消化系统肿瘤中，胃肠道神经内分泌瘤转移、结直肠癌肝转移、胰腺神经内分泌瘤肝转移等均首选外科手术切除方式治疗。但胰腺癌肝转移恶性程度高，为晚期肿瘤，生存期短，国内外相关指南均不推荐手术治疗。一些特殊情况胰腺癌患者，如胰腺癌根治术治疗后复发的孤立性肝转移等局限性病灶采用手术治疗能够改善患者生存期及具体治疗标准等均尚存争议。江森[2]等研究中提到，神经内分泌癌等生物学特性良好的肿瘤患者，手术后随着肿瘤负荷减少利于病人预后，且手术具有较高的安全性，因手术因素病死的患者比例较低，手术有利于进一步提升患者生活质量，延长生存期，但术中根治性切除实现较为困难。Møller[3]等认为，胰腺癌肝转移符合手术切除的指征包括：①肝功能尚可；②可耐受手术；③局限性肝转移病灶，同时不伴肝外转移，在对患者的预后随访中发现，胰腺癌肝转移患者的近、远期预后与病理组织分型相关。 黄耿文[4]等采取回顾性分析方法总结了胰腺癌肝转移患者手术切除后的预后，结果显示：54例实施同期手术切除治疗的患者，术后的中位生存期为10.6个月，仅有8.1%的患者生存期在5年以上，预后较单纯化疗治疗的患者明显改善。另一项多中心的胰腺癌肝转移患者研究中显示，采取同期手术切除治疗后，与姑息治疗患者比较，手术患者的中位生存期长达6个月，胰头癌患者的生存期延长更为明显[5]。但也有研究报道[6]同期手术切除并不能延长患者生存时间，其预后与非手术治疗患者差异不大，甚至有学者认为[7]，同期联合手术切除术患者中位生存期较单纯胰腺癌切除患者降低，但两种手术中位生存期比较未出现统计学差异。虽多数研究支持胰腺癌同期联合手术切除治疗可显著提升生存期，但尚未达成统一共识，且手术治疗仅适合少数高度选择性病理患者。因此，局限性肝转移或孤立性肝转移病灶，若患者身体总体状况可耐受手术，可考虑采取同期手术治疗，但对于不耐受手术或发生广泛、多发肝转移灶的患者，则不建议采取同期手术治疗。 手术切除是否适合胰腺癌术后发生异时性肝转移的患者也存在一定争议性。患者初次手术前虽符合手术指征，但经历胰腺手术及术后系统性化疗治疗过程后，患者的整体状态变差，耐受能力降低，部分继发、多发或巨大肝脏转移灶的患者，则难以采取手术切除方式治疗。但可耐受手术治疗且符合手术指征的患者，采取手术切除治疗后，或能提高患者生存率。Mackinney[8]等研究中分析了34例采取异时性手术治疗肝转移癌的患者预后，研究结论认为，术后并发症发生率较低，且患者中位生存期延长，因此认为该手术治疗安全性较高，疗效尚满意。该研究还提到，肿瘤生物学特性及预后可能与初次手术后再次出现肝转移灶的时间间隔相关，或可作为手术的选择标准，其中间隔时间越长，则认为肿瘤病情进展尚缓慢，采取异时性肝转移灶切除可最大程度确保患者从手术中获益。因此，胰腺癌手术治疗后发生异时性肝转移患者，若整体状况良好且符合相关手术指征，积极采取手术治疗，有助于改善患者预后。 随着化疗药物在胰腺癌中应用的研究不断深入，越来越多新辅助治疗方案应用于临床，并取得了良好收效。新辅助化疗针对晚期胰腺癌的一线选择为FOL-FIRINOX方案，于术前先采取新辅助化疗治疗，有助于降低肿瘤分期，缩小原发灶和转移病灶，扩大手术治疗适应证患者比例，提高手术治疗效果。胰腺癌肝转移患者病例经确诊后，先行新辅助化疗治疗方案，再进一步实施病灶切除术，有助于延长患者的生存期。梁夏宜[9]等研究报道了41例胰腺癌肝转移实施新辅助化疗后反应较好的患者，行同期手术切除术，患者的中位总生存期高达51个月，其中中位无病生存时间达到了25个月。因此，针对胰腺癌肝转移行新辅助化疗的患者，如出现部分缓解甚至完全缓解，应及时予以手术切除治疗，对于延长患者的生存期或有裨益。 总体而言，多数学者仍支持手术治疗确能延长患者生存期，获益良好的观点，但明确以何种标准筛选出适合手术患者尤为重要，目前医学界尚未达成统一意见，不同学者给出的意见具有一定差异。Liu[10]等认为血清CA-125指标水平可作为手术指征，介于38-62U/ml之间的胰腺癌肝转移患者，或许更能够从同期手术中获益，可作为筛查患者的重要手术指征。但值得注意的是，此类报道研究样本量往往较少，且肝病灶大小、位置、数目等均有一定差异，难以确定这些因素是否影响最终结论。因此，以肿瘤标志物作为手术指征依据是否可靠仍需进一步研究证实。 微波消融及射频消融均为主要的局部热消融方法，与外科手术治疗比较，局部热消融借助超声、MRI、CT、腹腔镜等设备引导下介入治疗，减少了对机体的损伤，且对患者肝功能影响小，患者术后康复快，适合不耐受开腹手术治疗的患者。但值得注意的是，数量较多或较大的肝转移病灶并不适合热消融治疗，收效往往不理想。靠近膈肌、大血管、胆囊、胃肠的肝转移灶可能发生并发症，因此消融治疗往往不能完全消融病灶，但此类复杂病例采取手术切除联合射频消融方式治疗效果良好，可进一步提高肿瘤控制率。热消融的精准性及实时性随着影像学技术的进步得以不断提高。但消融产生的微小气泡可能对超声造成干扰，不利于术中观察消融灶，因此有学者提出采用超声融合成像技术引导，以三维角度实时显示消融灶边缘，可实时发现消融效果欠佳病灶并同期进行再次消融，利于提高消融完全率，避免了病情复发。 已有研究证实，不符合手术切除指征的胰腺癌肝转移患者，采取经动脉灌注化疗栓塞治疗效果良好，为重要的局部治疗方案[11]。梁丁孔[12]等回顾性分析了92例胰腺癌肝转移患者实施经动脉灌注化疗栓塞治疗的效果，研究结果显示74.5%的患者治疗后病情稳定，部分缓解的占13.6%，患者的中位生存期则达到了18个月，治疗后病情稳定的患者中位生存期则高达24个月，同时肝转移病灶的多少不会影响治疗效果，胰腺癌多发性肝转移病例可考虑采用经动脉灌注化疗栓塞术治疗。有研究显示血清LDH水平、肝转移病灶大小与治疗生存期及反应性相关，病灶越大，则不良反应的发生率更高，预后越差，LDH水平越高则患者的生存期越短，所以认为LDH或可作为评估预后标准。因此，经动脉灌注化疗栓塞治疗更适合原发肿瘤有效控制或切除后的患者，在此基础上行动脉灌注化疗栓塞治疗可获得更满意的疗效。 胰腺癌肝转移治疗目前仍为医学界重要的研究课题，尽管外科技术水平日趋成熟，围手术期护理水平不断进步，患者手术并发症发生率及因手术相关并发症死亡的患者比例较以往显著降低，但医学界对于胰腺癌肝转移采取外科手术治疗的标准仍无共识。多数学者在研究中证实，患者采取手术治疗能使其获益，但判断手术人群的选择标准尚存争议[13-14]。介入治疗在改善患者生存率方面起到了积极作用，但具体方案仍在不断建立及改进阶段，还需临床进一步扩大研究样本，并开展多中心前瞻性研究加以证实。热消融疗法为良好的局部治疗措施，其并发症较为轻微，且收效迅速，治疗后患者的生活质量明显改善，症状也得以有效控制，但长期治疗效果是否满意仍需进一步研究。 此外，多发性、邻近重要器官、直径较大的胰腺癌肝转移病灶不适宜采用热消融疗法。靠近大血管、肝门区、胆囊、单管以及肝转移病灶更适宜采取纳米刀消融疗法，可更好地保护邻近血管及器官，具有较大的潜在应用优势。纳米刀消融疗法还可应用于治疗胰腺癌原发病灶，对于局部晚期胰腺癌而言，治疗效果与手术切除治疗接近，可作为治疗胰腺癌原发病灶的方案[15-17]。胰腺癌存在种类繁多的基因变异类型，加之患者病情及基础状态的差异，单一疗法很难达到预期疗效，同时不同疗法均有各自的优势及应用局限性，因此确定治疗诊疗方案时可考虑多学科综合治疗，以进一步提高治疗成效。多学科综合治疗在多个肿瘤治疗领域均应用广泛，成为了重要的肿瘤治疗模式。随着胰腺癌肿瘤微环境及生物学特性的改变及基因研究的深入，新的治疗策略层出不穷，多学科综合治疗方案也得以进一步优化[18-19]。随着治疗水平的提升，胰腺癌肝转移的治疗方案必将更具针对性，将有更多患者获得良好疗效。 本文来源于：首都食品与医药 作者：天津市静海区医院 郭艳辉 |
