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DNA 中存储着生命的遗传密码，解码这些信息对于分析生命的生理机制和本质至关重要。目前，采用常规测序方式进行研究和诊断仍然受到成本的限制。 随着技术的迭代和速度的提升，人类全基因组测序的成本正在不断下降。根据美国国家卫生研究院 (NIH) 公布的数据，2020 年，人类全基因组测序的成本已由 2007 年的 100 万美元，降低到现在的 1000 美元以下。 日前，一家美国基因组学检测初创公司 Ultima Genomics 宣布完成 6 亿美元 A 轮融资，并正式走出隐匿模式。本轮融资的投资方包括 General Atlantic、Andreessen Horowitz、D1 Capital 和 Khosla Ventures 等。 Ultima Genomics 宣称推出了一个新的高通量、低成本测序平台，有望将人全基因组测序成本降至 100 美元。该公司还表示要开创高通量基因组学新时代。 通稿指出，在过去五年中，Ultima Genomics 开发了一种全新的测序架构，包括完全不同的流式细胞工程、测序化学和机器学习方法，这套新体系有望超越传统方法。  （来源：Ultima Genomics 官网） 据悉，一些知名研究机构已经使用该平台进行全基因组测序、单细胞测序和癌症表观遗传学研究，首批科学成果将于下周在佛罗里达州举办的 AGBT 上公布。一些初步数据已在本周发布于预印本平台上。 “科学家和临床医生不断在他们收集的基因组信息的广度、深度和频率之间进行权衡，通过克服传统下一代测序技术的局限性，研究人员现在可以设计以前不可能的实验和临床试验。”Ultima Genomics 首席科学官 Doron Lipson 博士说。
▲图 | 左为 Ultima Genomics 公司首席执行官 Gilad Almogy 博士，右为首席科学官 Doron Lipson 博士（来源：Ultima Genomics 官网） “Ultima Genomics 的架构将彻底改变测序游戏规则，并将我们的能力提升到一个全新的水平，” 斯坦福大学基因组学和个性化医学中心主任 Michael Snyder 说，“对数千个基因组和表观基因组进行测序的能力将会变革诊断和疾病风险预测。”
20 小时实现全基因组完整测序，成本计划降至 100 美元Ultima Genomics 的创始人 Gilad Almogy 博士在加州理工学院获得应用物理学博士，拥有 80 项美国专利的发明者。他一直在应用深科技和工程专业知识拓展技术边界并推动多个行业的转型，曾创办定制自动化机器人系统公司 Fulfill Solutions 和太阳能公司 Cogenra。 在见证半导体行业通过不断扩大计算能力改变生活的同时，他意识到基因组信息的发展同样有潜力变革科学发现，改善人类健康。2016 年，Gilad Almogy 创办了基因组学检测公司 Ultima Genomics。 落地后，该公司招募了一批基因组学领域经验丰富的高管团队。副总裁 Rob Tarbox 曾在基因检测公司 Illumina、Life Technologies（现已被收购）、单细胞测序公司 10x Genomics 等任职；首席科学官 Doron Lipson 曾任职于 Foundation Medicine（现已被收购），并开发出液体活检临床检测方法。 在过去 5 年里，Ultima Genomics 处于隐匿状态，一直在进行早期平台搭建和概念验证。搭建的新型测序平台集成了新型流式细胞工程、新型可扩展化学、旋转圆形晶片测序硬件以及大规模基因组机器学习等新型技术。Ultima Genomics 表示，其专有的技术平台无需流通池，而是使用 “旋转圆形晶片”，可以提高试剂使用效率并实现零串扰。
（来源：Ultima Genomics 官网） Ultima Genomics 计划利用这一测序平台将全基因组测序的价格降至 100 美元。在预印本上，他们详细介绍了 UG 100™的基础技术。预印本指出，UG 100™每运行一次大约可读取 100 亿次读数，大约 20 小时内可对人类基因组进行完整测序，读长约为 300 bp，其精度与现有水平相当，价格为 1 美元 / Gb。（按现行标准，一个人的全基因组测序数据量大概是 100Gb。）
（来源：biorxiv） 该公司还披露了一些测序细节，UG 100™的读长相对较长，测序所花时间约 20 小时，测序质量与同行相当。不过，时长并不是其最大的亮点，Singular Genomics 的测序平台 G4 可在 19 小时完成全基因组测序。与同行相比，价格可能是 Ultima Genomics 最为独特的一点。相比之下，Illumina 的 NextSeq 的价格为 20 美元 / Gb，Element Biosciences 的 AVITI 为 5 美元 / Gb。 在技术层面，公开资料显示，Ultima Genomics 在测序方面的进展大体可以体现在三个方面。其一，将微机械（密集的静电着陆垫阵列）蚀刻到 200 毫米的硅晶片上，该工艺的成本更低，且可实现批量生产。这种旋转圆形晶片能够使试剂沉积在晶片中心，然后通过离心力旋转将试剂均匀分布在晶片表面。这种方式高效、简单，能够在晶片连续旋转过程中读取结果序列，有点类似于读取光盘信息。
（来源：Ultima Genomics 官网） 其二，与制备和直接读取 DNA 的过程相关，巧妙将可读更多碱基的能力与粒子能级图像相结合。对原始链的破坏性较小，也更能避免出现测量错误。 其三，通过机器学习加速光学数据（CD 式扫描信号）转化为可用数据，基于多个基因组片段训练的深度卷积神经网络可以根据正在测序的基因组样本调整，然后开始验证并将所有微小的数据片段组装到整个基因组中。这一过程能够加快速度并消除误差。 Ultima Genomics 指出，公司的旋转圆形晶片还有相当大的改进空间，尤其是在晶片及其表面尺寸和密度方面。改进以后的工艺可能会提高产能，并进一步降低价格。
初步数据出炉，明年将启广泛的商业布局Gilad Almogy 指出，该公司正在与早期使用平台的伙伴合作，推出一些测序技术的早期概念验证研究。 选择正式走出隐匿模式同期，Ultima Genomics 在预印本平台 bioRxiv 上发布了 4 篇研究进展。一篇详细介绍了测序平台技术，其他三篇为与知名机构合作验证平台的效果和价值。 其中，白头研究所研究员 Jonathan Weissman 博士实验室完成了 400 万个细胞全基因组 PerturbSeq 数据研究，证明了该平台在大规模单细胞研究中的即时可用性；斯坦利精神病学研究中心和克拉曼细胞研究所的高级组长、研究科学家 Joshua Levin 博士验证了 UG 100™能否用于生成转录组数据；斯坦福大学Michael Snyder 实验室描述了 UG 100™生成癌前组织全基因组甲基化数据的能力，这项工作证明了使用 UG 100™平台生成大量高质量 WGMS 数据的可行性。
▲图 | 相关研究（来源：Ultima Genomics 官网） 该公司还宣布，会在 6 月 6 日至 9 日举行的 AGBT 会议上展示更多相关数据。 与此同时，Ultima Genomics 与 Sentieon 和 Google DeepVariant 达成合作，以为需要大规模运行操作的客户提供准确和快速的变异检测，这是一种从序列数据中识别变体的方法。通稿中指出，这两家公司已为 Ultima Genomics 开发出了特定的机器学习模型，预计几个月后就会推出这些模型。 Gilad Almogy 在接受外媒采访时表示，最终定价尚未确定，不过价位可能会反应出 Ultima Genomics 测序方法的优势。预计，公司将会在 2023 年进行更广泛的商业化布局。他认为，生物技术和医疗领域将会从这些新技术中受很大益处。
“成本并非核心”上文提到，自 2007 年以来，人类全基因组测序的成本已从 100 万美元降低到现在的 1000 美元以下。成本的降低，一方面，反映出市场不断扩大、入局企业日益增多，同时也意味着该领域新技术和突破性进展不断涌现；另一方面，也增加了应用的可及性，或许未来人们做一次全基因组测序可能会像买一件衣服一样自然。 Gilad Almogy 指出，单细胞测序对在临床和研究环境中很有帮助，但测序成本无法使研究人员将单细胞测序应用于免疫分析等场景中，大幅降低成本可能会改变这一局面；同时，基因测序技术还会继续扩大应用场景。
（来源：melixgx） 某基因测序技术从业人士告诉生辉，整合数据分析流程并将全基因组测序价格降低至 100 美元的想法确实很有吸引力。不过还需要客观理性看待成本问题，一味追求每个样本的全基因组测序成本降低意义并没有特别大。成本降至 100 美元并不能反映出仪器的价格、测序的速度，以及样本提取的时间与价格。 该业内人士从数据处理层面分析道，测序数据的生物信息学分析一直都是对专业能力要求极高的部分，即使测序产生的原始数据能降到 100 美元一个基因组，后续的数据分析依然需要耗费大量人力和金钱。 “当然，这家公司能在数据分析的步骤有所优化还是值得肯定的。不过，多年来，利用新技术提升测序反应效率并带来成本降低的边际效应呈逐渐减少趋势。通过改善速度、数据解读成本效率、操作难度等，才能真正拓宽测序技术的使用场景，增添其临床价值。” 该业内人士总结道。 参考资料： 1、https://www./blog/ultima-genomics-delivers-usd100-genome/ 2、https://www./content/10.1101/2022.05.29.493900v1  |
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