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《World Neurosurgery》杂志2022 年5月21日在线发表美国Yash J Vaishnav , Raj Singh , Prabhanjan Didwania,等撰写的《放射治疗和放射外科治疗视神经鞘脑膜瘤:对20项研究的国际系统综述和荟萃分析。Radiotherapy and Radiosurgery in the Management of Optic Nerve Sheath Meningiomas: An International Systematic Review and Meta-Analysis of Twenty Studies》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.05.064.）。
介绍: 视神经鞘脑膜瘤(ONM)是视神经鞘最常见的原发肿瘤，占所有眼眶肿瘤的2%，脑膜瘤的1-2%。原发性ONM起源于视神经鞘的眶内段或视神经管内段（e intraorbital or intracanalicular segments of the optic nerve sheath, and），虽然典型的组织学为良性且生长缓慢，但如果不治疗，85%以上的患者会发生不可逆失明。肿瘤多发于女性，发病高峰在45 - 55岁之间，妊娠期可能因孕激素受体的表达而增大。在罕见的情况下，肿瘤可能表现出恶性特征或与神经纤维瘤病2型(NF-2)相关的综合征，特别是在儿童人群中。患者的典型表现为视力丧失、视神经萎缩和视神经睫状静脉侧枝三联征（triad of vision loss, optic atrophy and optociliary collaterals），但通常通过磁共振成像(MRI)诊断。肿瘤在T1加权像上通常是等信号，而在T2加权像上相对于大脑或视神经呈高信号。 既往的ONM一线治疗方案包括观察、显微外科手术或放疗(RT)。在没有临床-放射影像学恶化的情况下进行观察，但大多数患者经历了进行性视力丧失。显微外科手术切除可以治愈，但因为医源性循环损害眶内视神经或黄斑，失明是一种几乎不可避免的并发症。历史上，手术入路通过开颅或眶侧切开术包括全切除或次全切除。然而，早期的手术系列报道在尝试手术切除后，术后视力恶化率超过93%。最近的手术方法包括经结膜眶切开术、眶上开颅术、视神经活检，以及最近的经鼻内镜视神经鞘减压或切除术。虽然后一种技术代表了一种有趣的、新颖的手术方法来治疗ONM，但最近的经验继续报道切除后局部复发率高达25%，尽管术后视力下降的报道仍在40-80%之间。 早期使用RT治疗ONM涉及非适形技术。分割立体定向放射治疗(FSRT)的发展使得适形放射治疗得以实现，以提高剂量和减少正常组织的照射。FSRT历来包括三维适形放疗(3D-CRT)，但最近包括调强放疗(IMRT)和容积拉弧放疗(VMAT)。新方法还包括立体定向放射外科(SRS)，它提供典型的1-5次分割的亚毫米精度的辐射。因此，RT正日益成为预防ONM影像学进展和视力丧失的主要治疗方法。 先前的单中心和多中心调查报告显示，有令人鼓舞的放射影像学局部控制(LC)、视力(VA)和视野(VF)的结果，而又相对较低的毒副作用发生率。然而，早期手稿的随访时间较短，不均质，而最近的研究报道，长期随访后的放射影像学结果有所改善。因此，我们的目的是对放疗后的LC、视力结果和随后的毒副作用发生率进行系统综述和荟萃分析。 对视神经鞘脑膜瘤(ONMs)通常采用放射治疗(RT)，目的是实现放射影像学局部控制(LC)和防止视力(VA)恶化[Optic nerve sheath meningiomas (ONMs) are often managed with radiotherapy (RT) with the goal of achieving radiographic local control (LC) and preventing deterioration of visual acuity (VA).]。我们的目的是对接受放射治疗(RT)的视神经鞘脑膜瘤(ONMs)患者的预后进行系统综述和荟萃分析。 方法 利用PICOS/PRISMA/MOOSE[(population研究对象、intervention干预措施、comparison比较组、outcome结局、study design研究类型）/（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses））系统综述和荟萃分析优先报告项目]/（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology ））流行病学观察研究的荟萃分析]选择标准来识别研究。主要结局是最后一次随访时视力（VA）稳定或改善，影像学局部控制（LC改善。次要结局是辐射诱发的视网膜病变、干眼症的发生率和视野(VF)稳定或改善[ incidences of radiation-induced retinopathy and xerophthalmia and stable or improved visual fields (VF)]。采用DerSimonian和Laird方法进行加权随机效应荟萃分析来表征效应大小。混合效应回归模型用于检查大体肿瘤体积(GTV)和预后之间的潜在相关性。
结果: 在20项已发表的研究中，444例接受确定放疗、辅助放疗或挽救性放疗的ONM患者符合纳入标准。研究发表于2002年至2019年，患者来自美国、瑞士、法国、德国、加拿大、澳大利亚、中国、英国、韩国、泰国、荷兰和意大利。表1列出了每项研究的主要和次要结果数据。其他有关患者年龄、放疗技术、处方剂量、GTV或计划靶体积(PTV)、LC、VA、慢性放射性视网膜病变发生率、患者既往是否接受过放疗或手术等相关信息也可在表1中找到。在一些研究中，大多数患者接受了确定性放疗，少数患者在放疗前做过手术。中位年龄为46.75岁(范围:9-87岁)。GTV中位/均值为2.905cc(范围:0.28-26.3)。接受分割放疗的患者中位处方剂量为50.4 Gy(范围:5 - 58 Gy)。所有研究的中位随访时间为51.15个月(范围:1-248.4个月)。在20项研究中，有18项只使用常规分割RT，有两项研究报道了使用SRS治疗。 20项已发表的研究共纳入444例ONM患者。估计的局部控制（LC）率为99.8% (95% CI: 98.3-100%)，估计视力（VA）或视野（VF）稳定或改善的患者比例分别为89.7% (95% CI: 86.2 -92.4%)和93.3% (95% CI: 89.5 -95.8%)。估计辐射引起的视网膜病变和干眼症的发生率分别为7.2%和10.1%。GTV与视力恶化显著相关(p = 0.014)， GTV为 2.0、3.0和4.0ccs的视力恶化率分别为96.4%、91.4%和80.5%。
讨论 放疗越来越多地作为ONM的初始主要的和辅助治疗。它可以用于视力受威胁的患者的最终治疗，维持甚至改善视力（VA）和视野（VF）。以前的单中心和多中心的努力已经报道了在特定的时间间隔，上述主要结果(LC, VA, VF，不良事件)以确定RT对这种罕见肿瘤的疗效和毒副作用。 放疗后，我们估计的LC率为99.8%，中位随访时间为51.15个月，最后随访的VA或VF稳定或改善的患者比例分别为89.7%和93.3%。眼球表面和视网膜毒副作用发生率估计分别约为7%和10%。GTV与VA恶化显著相关(p = 0.014)， GTV 为2.0、3.0和4.0ccs的VA恶化发生率分别为96.4%、91.4%和80.5%，但与视野（VF）无相关。 历史上，使用非适形技术治疗ONM的早期研究表明，初始主要的放疗对Snellen 视力表检测的视力（VA）的改善率为44.4%，辅助放疗的视力改善率为31.3%，既往切除术的视力改善率为8%。从那时起，FSRT（分割立体定向放射治疗）已经成为一种常用的技术，在我们纳入的研究中，有65%的研究使用了FSRT。与3D-CRT相比，逆计划/优化的调强放疗/VMAT已被证明在对正常组织受照射较少的情况下提供更多适形剂量，从而进一步降低治疗相关毒副作用的风险。针对ONMs，先前的剂量学研究已经注意到非共面VMAT比传统、3D-CRT和CIMRTC更能保留视神经。该领域的另一进步是图像引导放疗(IGRT)。在每次治疗时使用成像，以允许更精确的设置和缩小额外的(通常为3-5mm)边缘扩展，也可改善正常组织受照剂量，并已被证明在ONM治疗中成功实施。Jin等研究10例接受调强放疗的患者，报告中位随访50个月(范围12-133个月)时，接受调强放疗患者的平均GTV与平均GTV之间的肿瘤下降有统计学意义(p = 0.015)。Eckert报道IMRT治疗26例患者的局部控制率（LC ）为100%，且有视力（VA）稳定或改善率80.7%,视野（VF）稳定或改善率91.7%。因此, 使用VMAT /IMRT和IGRT的FSRT仍然是大部分ONMs患者的标准治疗管理，这种方法的结果极佳且有强劲的随访。 根据Stanford在使用SRS治疗视神经通路病变方面的经验，分割SRS治疗被提议作为ONM的治疗方法。 SRS治疗有较高的靶区适型性，显著减少边缘扩展/患者设置误差(通常为1mm)，以进一步减少正常组织所受照射。然而,从放射生物学的角度来看，SRS治疗同分割IMRT/ VMAT区别在于，视神经的耐受性仍然是一个重要的考虑因素，关于视神经的耐受性，大约52-54 Gy用于IMRT/ VMAT计划(基于潜在肿块占位效应/事先存在的治疗前视觉器官受损)，而SRS治疗方案分别为3次分割15-19.5 Gy以及5次分割20-25 Gy[one difference from a radiobiologic standpoint of SRS vs. fractionated IMRT/VMAT is that the tolerance of the optic nerve still remains a key consideration with optic nerve tolerances of roughly 52-54 Gy utilized for IMRT/VMAT planning (based on potential mass effect/pre-existing damage to the optic apparatus prior to treatment) as compared to 15-19.5 Gy and 20-25 Gy for 3-fraction and 5-fraction SRS plans. ]。这是由于分割IMRT/VMAT与SRS相比之下，对视神经组织修复的理论上的能力[This is due to the theoretical ability of optic nerve tissue repair with fractionated IMRT/VMAT vs. SRS. ]。关于SRS治疗结果的报道，Romanelli等首次报道3例患者在中位随访32个月(范围:30-42m)中使用20 Gy的SRS治疗有100% 的LC、VA和VF。Marchetti等随后报道了21例接受SRS治疗的患者，在中位随访27个月(范围:11-68个月)中，接受25 Gy，5次分割治疗患者的LC为100%，VA为100%稳定或改善，没有任何急性或延迟毒副作用的证据。另一组研究显示，25例患者有27个ONMs，在最后随访时LC率为96%，100%的患者在单次分割(14-15 Gy/1次分割)或分割SRS (20-25 Gy, 4-5次分割)治疗时视力保持稳定或改善。鉴于这些发现，由于治疗方便，SRS是一种很有吸引力的治疗方式，用于距离视觉器官较远的ONM，即便关于VMAT/IMRT FSRT，还需要更多的经验报道，还有待进一步的研究和随访。 质子放射治疗代表了一种管理ONM的新方法，与传统光子放射治疗相比，它利用了质子的布拉格峰和更适形的剂量沉积。质子放射治疗的目标是提供类似的LC，同时降低正常组织毒性。它非常适合靶区计划涉及包括晶状体、视网膜、视神经、视交叉、视觉通路和垂体腺等辐射敏感结构的ONM。值得注意的是，质子放射治疗对这种疾病的另一个关键益处是减少辐射诱导的认知功能障碍，这是本研究未评估的终点。质子放射治疗在颅底肿瘤的治疗中也显示出希望，与光子治疗相比，质子放射治疗可以改善正常组织的保留。与光子放射治疗相比，质子放射治疗在治疗前优化患者的治疗设置具有重要意义，错误的设置可能会导致正常组织的剂量沉积而不是在质子放射治疗中预设的靶区出现剂量陡降（errors in set-up could lead to deposition of dose in normal tissue rather than the intended target given the sharp dose fall-off with proton RT.）。之前对质子束治疗的剂量学检测注意到非共面技术减少邻近视神经的受照剂量，特别是在治疗期间注意到规模的减少[A prior dosimetric examination of proton beam therapy noted dose reduction to the adjacent optic nerve with non-coplanar techniques, particularly if reductions in size were noted during treatment. ]。只有一项符合我们纳入标准的研究检查了质子治疗后的结果。这项研究发现，它与基于光子的RT一样有效，具有95%的LC率和95%的VA稳定或改善率。最近的另一项研究对60例接受质子治疗的ONM患者(大约一半患者接受了初始先期手术)进行了研究，发现100%的LC，52/60的患者在最后随访时与既往放疗相似的视野。与SRS类似，较大的研究系列的长期随访可能显示类似的LC，以及质子放疗对潜在的毒副作用的改善。 之前对40例ONM患者的回顾发现，较大的PTV与视觉结果的改善相关。我们发现肿瘤体积越大，VA越差(p = 0.014)，当GTV为2.0、3.0和4.0cc时，VA恶化率分别为96.4%、91.4%和80.5%。考虑到被纳入的大多数患者需要手术切除，以及样本量的差异，这种差异可能是由于之前的作者纳入不成比例的局部晚期疾病患者（This discrepancy may be explained by the previous authors including a disproportionate number of patients with locally advanced disease, given that the majority of patients included required resection, as well as the difference in sample size. ） 。 结论: 我们的研究结果表明，对于这种罕见的、高度可治愈的疾病，放疗后具有良好的长期LC、VA、VF和毒副作用结果。随着时间的推移，RT导致LC和VA/VF率稳定或改善，分别接近100%和90%，并具有良好的耐受性，放射诱发视网膜病变或干眼症的总体发生率较低。较大的肿瘤被发现与较差的视力（VA）预后相关，因此早期放疗干预可能是有必要的。需要进一步的研究来检查放疗对ONM的应用，特别是考虑到在IMRT、VMAT、SRS和质子治疗等新的治疗模式下，随着时间的推移局部控制（LC）率令人鼓舞。 放射治疗（RT）耐受性良好，获得了极佳的局部控制（LC）。注意到近90%的患者的视力（VA）和视野（VF）稳定或改善。较大的ONMs与较差的视力（VA）相关。 |
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