【原】颅底脊索瘤和软骨肉瘤的质子治疗：临床经验的系统回顾

ProtonCN 2023-01-29 发布于北京

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颅底脊索瘤和软骨肉瘤是非常罕见的骨肿瘤，具有很高的局部复发倾向。迄今为止，还没有系统评价直接分析质子治疗对颅底脊索瘤和软骨肉瘤的生存率和毒性。发表在Frontiers in Oncology上的一篇系统回顾对三个数据库进行系统搜索，包括1997年至今的研究，共纳入七项研究，478例患者。分析结果显示，质子治疗有良好的局部控制率和总生存率，同时严重放射性不良反应的发生率较低。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。

方法

所有患者均经组织病理学诊断为脊索瘤或软骨肉瘤，随访时间为21~61.7个月。纳入标准：(1)原发性或复发性脊索瘤或软骨肉瘤；(2)手术切除或活检确诊后仅进行质子放射治疗；(3)观察指标包括生存结果和毒性发生率。局部控制(LC)或总生存期(OS)均可作为生存结果。排除标准为光子-质子联合放疗和中位随访时间小于1年。这项研究分析了来自世界各地六个中心的478例患者的临床数据。中位年龄和随访时间分别为38~52岁和21~61.7个月。纳入分析的患者中复发性疾病的比例为6.7%~36.8%。

质子治疗靶体积的中位数为15~40 cm³不等，质子放疗总剂量中位数为63~78.4 Gy(RBE)不等，其中大部分的单次照射剂量为1.8~2.0 Gy(RBE)，见表1。日本的一项研究中评估了超大分割高剂量质子治疗脊索瘤患者的情况，前9例患者的处方剂量为64分次77.44 Gy(RBE)，后10例患者以56分次78.4 Gy(RBE)治疗。每一个分割的剂量分别设定为1.2 Gy(RBE)和1.4 Gy(RBE)。生存分析显示，后10例患者的5年LC、特定病因和OS率均高于所有患者的平均值，表明在手术切除后采用超大分割的高剂量方案对脊索瘤患者是有效的。在瑞士Paul Scherrer研究所进行的另一项研究中，采用72.6~80.0 Gy的总剂量，每个分割1.8~2.5 Gy。

表1.所有纳入研究患者的临床特征

结果

局部控制率

从七项纳入的研究中提取数据进行LC分析，1年LC为100%(95% CI为98%~100%，I²=34%）。五项研究被纳入2年和3年LC的分析，其发生率分别为93%(95% CI为89%~97%，I²=56%)和87%(95% CI为84%~91%，I²=0%)。根据三篇文章计算，5年LC的发生率为78%(95% CI为72%~84%，I²=24%)。分析了两项研究发现，7年LC为68%(95% CI 43%~93%，I²=NA)。

总生存率

总共有七项研究计算了OS的结果，包括1、2、3、5和7年的发生率和95% CI。1年的OS是100%(95% CI为98%~100%，I²=0%)，由五篇文章计算得出。对于2年的OS，分析了四项研究，其发生率为99%(95% CI为94%~100%，I²=64%)。3年和5年的OS分析包括三项研究，发生率分别为89%(95% CI为70%~100%，I²=83%)和85%(95% CI为82%~89%，I2=0%)。至于7年的OS，只分析了两项研究，其发生率为68%(95% CI为43%~93%，I2=NA)。

不良反应

在纳入分析的7项研究中，只有一项研究没有报告毒性，其余的研究都没有报告早期3级或更高的毒性。两项研究报告了晚期3级或更高的毒性。一项纳入了222例患者的研究结果显示，8.1%的患者出现了高级别的晚期毒性，包括3级单侧视神经病变5例，3级颞叶坏死13例，3级小脑脑实质坏死1例，3级单侧听力损失3例，4级双侧视神经病变2例，4级脊髓坏死1例。Gordon的报道纳入31例患者，报道了2例≥3级晚期毒性，其中3级脊髓炎1例(质子治疗后11个月出现)， 5级脑干损伤1例。根据纳入的研究，报道的早期或晚期小于3级毒性包括中耳炎、颞叶坏死、复视、单侧听力损失、疲劳、呕吐、头痛、轻度认知和记忆障碍、角膜炎和喉炎。

讨论

脊索瘤和软骨肉瘤的主要治疗方法是手术治疗，而手术切除的程度往往与生存结果有关。残余肿瘤一般采用局部放射治疗进行辅助治疗。然而，颅底脊索瘤和软骨肉瘤采用不同放疗方式的效果仍存在异质性。一项Meta分析显示，辅助放疗提高了部分切除患者的生存期，手术后辅助放疗患者的5年生存率为90%，单独手术治疗患者5年生存率为70%，但在这个亚组中没有显示出显著的统计学意义。迄今为止，除了传统的光子放射治疗外，各种放射技术已经应用于脊索瘤和软骨肉瘤，如立体定向放射手术或低分割立体定向放射治疗(SRS/SRT)、质子治疗和其他重离子治疗，如碳离子放射治疗，旨在提高临床疗效。

虽然剂量增加后，颅底脊索瘤和软骨肉瘤的生存方面显示出优势，但一些关键的邻近结构上，特别是前视神经通路上有潜在危险。视力毒性是一种由大剂量带来的不可逆的严重晚期并发症，其中视力下降是最常见的结果。研究分析了148例患者，基线时0.1 cm³的前视神经通路接受了至少30 Gy(RBE)的照射。高剂量质子放疗后报告的中位时间为15.2个月，5年功能性致盲发生率为2.1%，60 Gy(RBE)以上视力丧失发生率为3.6%。在我们的系统综述中，在8.1%的患者中观察到高级别的晚期毒性，其中2.3%的患者发生了3级单侧视神经病变。在大多数其他涉及的研究中，没有发现晚期3级或更高的毒性。

我们的系统综述也有一些局限性，需要在未来的研究中加以解决。首先，脊索瘤是一种缓慢进展的骨肿瘤，具有较长的自然史，纳入的7项研究没有超过7年的随访统计，我们缺乏长期的肿瘤结果，如复发和放射诱导的继发性恶性肿瘤。其次，鼓励更多的队列研究或前瞻性研究，这将为我们对质子治疗的管理有更可靠和全面的了解。最后，神经认知评估和其他神经肿瘤相关结果，如生活质量应该包括在内，因为这些信息对于区分质子治疗和其他放疗方式至关重要，这样我们就可以向患者提出最好的个人建议。

结论

我们的分析显示，质子治疗具有令人满意的生存结果和可接受的毒性，可能是治疗脊索瘤和软骨肉瘤的优秀选择，特别是肿瘤位于颅底时。然而，目前使用质子治疗的文献数量有限，其中大多数是回顾性观察队列研究。考虑到这一点，未来应开展多中心随机对照研究和前瞻性临床试验，验证现有结果。鼓励颅底脊索瘤和软骨肉瘤中质子治疗的标准化程序和观察终点，以建立明确的指南，选择患者的最佳方法。(质子中国编译报道)

参考文献：Nie M, Chen L, Zhang J, et al. Pure proton therapy for skull base chordomas and chondrosarcomas: A systematic review of clinical experience. Front Oncol. 2022 Nov 25;12:1016857.