  糖尿病（这里主要是指2型糖尿病，因为90%以上的糖尿病是2型糖尿病）是一种非常常见的慢性疾病，发病率也在逐年升高，早期可能没有太多的临床表现，容易被忽视。而但到了晚期，出现心脑血管、肾脏等并发症，对人们的身体健康造成巨大损害。 2型糖尿病的病因目前仍然不是很清楚，发病机制复杂，主要表现为不同程度的胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏。目前糖尿病的治疗主要还是针对血糖来治疗，无论是促进胰岛素分泌、延缓葡萄糖吸收、促进葡萄糖的排泄及增加胰岛素的敏感性等等药物，都是通过降低血糖来延缓糖尿病的进展。 随着人们对糖尿病认识的深入，认为肥胖在糖尿病的发生发展中起到非常重要的作用。因为80%以上的2型糖尿病患者存在体重超重或肥胖的问题，通过减重可以降低血糖，甚至使糖尿病得到缓解。这说明肥胖是导致胰岛素抵抗，引起糖尿病的一个非常重要的因素。 我个人认为肥胖和胰岛素抵抗孰因孰果目前还没有定论，类似先有鸡还是先有蛋。我倾向于先有胰岛素抵抗后有肥胖，而肥胖以后又加重了胰岛素抵抗，形成恶性循环。但不论怎么说，肥胖确实是影响糖尿病的重要因素，减重对于糖尿病来说已是大家的共识。无论是通过饮食运动、药物、手术等减重方法，目的都是为了提高胰岛素敏感性，降低血糖。 近期的研究把减重放到更高的位置上，根据国际糖尿病学家发表的一项新的评论和建议，认为体重减轻15%以上应该成为 2 型糖尿病患者的“初始主要治疗目标”（当然这主要是针对肥胖的2型糖尿病患者）。糖尿病治疗的理念已从关注血糖到关注减重。这应该说是一个进步，但还有待实践的检验。 因此，对体重降低有影响的降糖药物也受到大家的青睐，如二甲双胍、GLP-1类似物、SGLT-2等等。  重点 点考 下面我们重点了解一下 肠促胰岛素 肠促胰岛素顾名思义就是肠道分泌的能促进胰岛素分泌的激素，1932 年就被描述。当时人们通过实验观察到与静脉给予葡萄糖相比，口服葡萄糖负荷后血浆胰岛素升高更明显也更持久，说明肠促胰岛素可调节胰岛素对膳食的反应，这种现象后来被称为“肠促胰岛素效应”，进一步研究发现餐后胰岛素的分泌有65%是由肠促胰岛素所致。 目前发现有两种主要的肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽 1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。 其实在学校上学期间就学习过，但是当时并没有把它和糖尿病联系的很紧密。近20年的研究发现它和血糖的调节密切相关，也越来越受到重视。  GLP-1 是一种 30 个氨基酸的多肽，在肠道的 L 细胞中合成。GLP-1 半衰期短，为 1-2 分钟，由 DPP-4 酶代谢。它能与特定的 GLP-1 受体结合发挥生理作用。除了促胰岛素分泌外，GLP-1 还具有抑制胰高血糖素的作用，在高血糖和正常血糖状态下抑制胰高血糖素分泌，但在低血糖期间不抑制胰高血糖素分泌。GLP-1 的胰外特性包括减缓胃排空、促进饱腹感和减少食物摄入。 GIP是一种4氨基酸肽，由肠道K细胞产生，主要位于十二指肠和近端空肠。GIP 与 GLP-1 一样，半衰期短（4-7 分钟），在释放后不久就被 DPP-4 灭活。内源性 GIP 刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并且比 GLP-1肠促胰岛素作用更强。 GIP 和 GLP-1 之间的一个区别是对胰高血糖素分泌的影响。与 GLP-1 不同，GIP对胰高血糖素具有双重功能，在血糖正常和低血糖状态下具有促胰高血糖素特性，但在高血糖状态下具能够抑制胰高血糖素分泌。 由于内源性GLP-1半衰期短，很快就代谢掉，不能起到药理作用。因此，制药公司合成GLP-1类似物，不容易被DPP-4酶代谢，半衰期长，能起到药理作用来降低血糖。同时还发现可以减轻体重。目前临床上这类药也比较多，如利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽等等，它们的分子结构不同，作用时间有长有短，但作用机理基本相当，副作用也类似。 今日主角 今天的主角不是GLP-1类似物，而是一个新的药物—替西帕肽（Tirzepatide）。 既往的研究发现在健康个体中，同时给 GIP 和 GLP-1 受体激动剂具有累加效应，与单独给药相比，会产生更显著的胰岛素刺激作用。 替西帕肽也就应运而生，它是一种新型双 GIP/GLP-1 受体激动剂，根据天然 GIP 序列配制，含有 39 个氨基酸的合成肽。因为其与一个 20 碳的脂肪酸相连，而该部分又与白蛋白结合，因此其半衰期达到 5 天，因此可以每周给药一次。Tirzepatide 具有与天然 GIP 相当的 GIP 受体结合力，与 GLP-1 受体亲和力比天然 GLP-1低五倍。 根据其临床前试验和 1 期和 2 期临床试验，它可使糖尿病患者HbA1c下降达 2.4%，体重下降高达 11.3 kg，具有剂量依赖性。它的副作用与与GLP-1 受体激动剂相当，主要的副作用为胃肠道反应。 2022年于5 月 13 日它被美国食品和药物管理局批准用于治疗 2 型糖尿病，但它没有被批准用于减肥。 总结 结  此药的出现给我们治疗糖尿病提供了一个有效工具。治疗的理念也向前迈了一步，我们不仅仅要关注血糖，还要关注体重。体重的显著下降应该被视为治疗 2 型糖尿病的治疗目标。 特别是糖尿病早期，我们通过减重来达到糖尿病的缓解被提到议事日程。虽然我们以前也常常对糖尿病人说要控制饮食，减体重，但是那是基础治疗、辅助治疗。而这个药物的出现更强调控制体重和降糖同等重要。 虽然，我不认为通过药物降体重是首选的方案，更愿意接受通过治疗性饮食方式来降低体重，改善代谢水平。我今天讲这个新药，并不等于我完全接受它，或者它比既往的药都好，只是给大家科普一下目前糖尿病的治疗新进展，供大家参考。 毕竟这是一种新出现的药物，它的副作用和适合的人群还有待进一步评估。我也不认为仅仅凭一种药物就能解决糖尿病。但是，在糖尿病的治疗理念方面还是向前又走了一步。毕竟，通过控制饮食减重，很多患者难以坚持和实现。 参考文献 Thinzar Min and Stephen C. Bain，The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials；Diabetes Ther. 2021 Jan; 12(1): 143–157.   分享 收藏 点赞 在看 |
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