文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(12) : 1261-1266 作者：鲍婕妤 赵建华 刘娜 张静
目的 观察急性脑梗死后皮质层状坏死（CLN）患者的临床及影像学特征，并探讨其可能机制。 方法 连续收集郑州大学人民医院2019年6月至2020年6月经磁共振成像（MRI）证实为急性期前循环脑梗死的患者503例，根据患者有无CLN将其分为CLN组24例和无CLN组（NCLN组）479例，分析比较两组患者的临床表现、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分及头颅MRI特征，观察CLN组的临床特征和影像学的动态变化并探讨其可能的机制。 结果 急性脑梗死后弥散加权成像显示的CLN发生率为4.77%（24/503），CLN组存在较多的认知障碍［MoCA评分：CLN组（15.17±2.67）分；NCLN组（18.12±2.49）分］和较轻的神经功能缺损［NIHSS评分：CLN组（6.93±3.63）分；NCLN组（8.86±3.26）分］，两组相比差异均有统计学意义（t=-5.58，t=-2.75；P<0.05）。CLN组中灌注加权成像显示层状坏死区存在高灌注（相对脑血容量增加）的比例为87.5%（21/24），NCLN组中存在局部高灌注的比例为1.25%（6/479），差异有统计学意义（χ²=143.06，P<0.01）；同时发现CLN组的CT血管造影或磁共振血管造影显示以颅内大动脉粥样硬化型狭窄或闭塞更常见。 结论 脑梗死后CLN在临床上较少见，它的发生可能与局部脑血管自动调节功能障碍导致的皮质血流高灌注有关。 脑皮质层状坏死（cortical laminar necrosis，CLN）的概念最初由Sawada于1990年提出［1］，是指皮质中呈层状分布的缺血性坏死形式，以皮质的第3~5层最为显著，而脑表面层和深层相对保留，在临床上非常少见。既往这种现象主要集中在偏头痛脑卒中、线粒体脑肌病、低血糖、缺血缺氧性脑病等疾病的个案报道中［2, 3, 4, 5］，而对脑梗死后CLN的研究较少。由于它主要累及脑皮质第3~5层［2］，故常将其称为层状坏死。脑梗死后CLN临床表现为在急性脑梗死病情相对稳定后再次出现以认知障碍为主要表现的临床症状加重，影像学上表现为急性期沿皮质脑回分布的弥散加权成像（DWI）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）上的高信号，亚急性期或慢性期表现为T1、T2、FLAIR上的高信号［6, 7］，目前相关机制尚不清楚。 我们对郑州大学人民医院近1年脑梗死后CLN患者的临床和影像学资料进行对比分析，并探讨其可能机制和临床意义，以提高临床医生对CLN的认识，改善患者预后。 资料和方法 一、研究对象 连续收集2019年6月至2020年6月入住郑州大学人民医院神经内科且临床资料完整的急性脑梗死患者503例。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准［8］；（2）经MRI证实为急性前循环脑梗死；（3）发病7 d内入院的单侧脑梗死；（4）年龄在40~80岁，受教育程度在初中以上。排除标准：（1）有严重的言语、视觉、听觉障碍而无法正常沟通；（2）伴有出血的缺血性脑卒中；（3）双侧卒中；（4）既往有酗酒、滥用药物、吸食毒品史；（5）影像学资料不完整者。本研究为队列研究，经过郑州大学人民医院伦理委员会批准［（2018）论审第（38）号］，所有研究对象均签署知情同意书。1. 一般资料：将所有符合纳入标准的患者根据有无CLN分为CLN组和无CLN（NCLN）组，收集患者的基本信息：（1）基本情况：包括性别、年龄等一般资料；（2）既往史：包括高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟、饮酒等信息；（3）临床表现：包括肢体无力、构音障碍、感觉障碍、NIHSS评分、MoCA评分；（4）病因分型：根据TOAST分型［9］，将患者按照病因分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、其他原因型和不明原因型；（5）根据 MRI检查的FLAIR及DWI序列明确患者有无陈旧及新发梗死灶；（6）由2名神经影像学专家判定患者的MRI或CT血管造影（CTA）影像学结果。2.影像学评估：采用3.0 T Trio Tim超导型高端成像设备（西门子公司，德国），所有患者在入院24 h内完成头颅MRI检查，其中病情变化患者及时复查MRI（检查序列包括T1、T2、DWI、FLAIR）、磁共振血管造影（3D TOF-MRA）、灌注加权成像（PWI）［包括脑血流量、脑血容量、平均通过时间（MTT）、达峰时间］，部分患者同时进行头颈部CTA检查。统一采用标准头线圈。对所有患者扫描基线均取平行于胼胝体膝部和压部的连线，扫描范围覆盖全脑，行矢状位、冠状位和轴位扫描。使用海绵垫限制头动并嘱受试者在扫描过程中保持静息状态。3.MRA、CTA成像和血管狭窄程度的评价标准：所评估的血管包括双侧颈内动脉、双侧大脑前动脉 A1段、双侧大脑中动脉M1段和M2段。患者的血管狭窄程度判定根据北美症状性颈动脉内膜切除术试验协作组的标准［10］，计算公式为：狭窄率=（1-颈内动脉最窄处血流宽度/狭窄病变远端的正常颈内动脉内径）×100%，血管狭窄程度<50%、≥50%且<70%、>70%且<100%、100%分别判定为轻度狭窄、中度狭窄、重度狭窄及闭塞。图像判定由2名神经影像学专家独立完成。4.PWI和局部高灌注的评价标准：经高压注射器（MEORAD，美国）注射钆喷酸葡胺注射液（顺磁性造影剂，总量0.2 mmol/kg，流率为3.5 ml/s）。将磁共振灌注扫描得到的原始图像传送到西门子莱昂纳多工作站（西门子公司，德国），然后由2名神经影像学专家应用PERFUSION 软件（西门子公司，德国）进行图像后处理，选择病灶侧额叶、颞叶、基底节区、半卵圆中心、枕叶为感兴趣区，采用镜像方法获取健侧感兴趣区的PWI参数［相对脑血容量（rCBV）］，两侧对比进行半定量分析。计算公式为：［（患侧脑血容量-健侧脑血容量）/健侧参数］×100%，≥15%为脑组织局部高灌注，<15%则为脑组织局部相对低灌注［11］。5.脑梗死后CLN的影像学评价标准：影像学上显示脑梗死同侧沿脑回分布的DWI、FLAIR、T1、T2上的高信号，出现区域可在脑梗死血管分布区，也可超过梗死血管分布区［12］，并随脑梗死的病程呈现动态变化。纳入患者均于发病后（90±7）d在神经内科门诊或病房完成随访，随访内容包括临床表现、NIHSS和MoCA评分，头颅MRI、MRA、CTA、PWI及血液生化检查结果等。采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差 表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料用百分数表示，组间比较采用卡方检验。均采用双侧检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。
结果 最终共入组患者503例，年龄为40~80（54.84±6.15）岁，男性319例，女性184例。所有纳入研究对象在入院后均出现以认知功能减退为主的神经功能恶化，复查MRI和PWI，根据复查MRI是否出现CLN影像将所有纳入对象分为CLN组24例（4.77%）和NCLN组479例（95.23%）。CLN组的病因分型以颅内大动脉粥样硬化型多见（87.5%），临床表现中认知障碍较肢体活动障碍突出，而NCLN组患者既往史中心房颤动比例高于CLN组（24.22%和8.33%），突出的临床表现为肢体活动障碍，两组在病因分型、NIHSS和MoCA评分上差异有统计学意义（P<0.05），详见表1。入院时CLN组的多数患者（87.5%）患侧rCBV较对侧明显增加，患侧组织处于高灌注的比例明显高于NCLN组（87.5%与1.25%），两组rCBV参数差异有统计学意义（P<0.001）。CLN组中大脑中动脉狭窄或闭塞的比例为54.17%（M1段狭窄69.23%，M2 段狭窄30.77%）；颈内动脉狭窄或闭塞的比例（33.33%）、大脑前动脉狭窄或闭塞的比例（12.5%）和NCLN组相比差异无统计学意义（P>0.05），但结合既往史和化验结果，发现CLN组患者CTA或MRA显示以颅内大动脉粥样硬化型狭窄或闭塞常见，心源性狭窄所致梗死非常少见。具体结果见表2。所有CLN组患者均在发病后（7±3）d出现以认知障碍为主的临床症状加重，及时复查NIHSS、MoCA、MRI（T1、T2、FLAIR、DWI）、PWI（rCBV、相对脑血流量、MTT、达峰时间），可在T1、DWI、FLAIR发现层状坏死的表现，同时发现所有患者相应区域PWI高灌注。16例患者在发病（30±3）d复查MRI、PWI，发现CLN明显减轻，高灌注区域明显缩小，24例患者均在发病（90±7）d复查MRI、PWI，其中22例CLN表现在DWI、FLAIR上显著减轻，仅在局部可见轻微的CLN表现，PWI的相应区域呈现低灌注（图1）。图1 1例脑梗死后皮质层状坏死患者的影像学资料。患者以左侧肢体无力3 d入院，美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS）评分为6分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分21分，发病第3天弥散加权成像（DWI）可见右侧侧脑室旁急性脑梗死（A），皮质层状坏死表现不明显，患侧相对脑血容量（rCBV）减低（D，相对值：患侧323.9；左侧486.8）。发病第8天患者认知障碍加重，NIHSS评分5分，MoCA评分11分，复查发现DWI上梗死灶周边可见明显沿脑沟的层状坏死表现（B），同期rCBV明显增加（E，相对值：右侧1 218.8；左侧773.5）。发病3个月NIHSS评分1分，MoCA评分19分，DWI上梗死灶和周边层状坏死表现均不明显（C），患侧rCBV减低（F，相对值：右侧315.2；左侧430.6）；CT血管造影提示右侧颈内血管粥样硬化性闭塞（G）Figure 1 Imaging data of one patient with cortical laminar necrosis (CLN) after cerebral infarction. The patient was admitted with left limb weakness for three days, with the National Institutes of Health Stroke Scale (NHISS) score of 6 and Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) score of 21. The right lateral paraventricular acute cerebral infarction (A) was shown on diffusion weighted imaging (DWI) on day 3 of onset. The CLN was not obvious, and the relative cerebral blood volume (rCBV) of the affected side decreased (D, relative value: 323.9 of the affected side; left value: 486.8). On the 8th day of onset, the patient′s cognitive impairment was aggravated, NIHSS score was 5, MoCA score was 11. Repetitive examination found that CLN was visible around the infarct on DWI (B), and rCBV increased significantly during the same period (E, relative value: right: 1 218.8; left: 773.5). Three months after onset, NIHSS score was 1, MoCA score was 19, infarct focus and surrounding CLN were not obvious on DWI (C), rCBV of affected side decreased (F, relative value: right: 315.2; left: 430.6); CT angiography revealed atherosclerotic occlusion of the right internal carotid vessels (G)在发病后（90±7）d进行随访，完成随访者共476例，其中CLN组全部完成随访，NCLN组451例完成随访。CLN组患者的MoCA评分较入院时有显著改善［入院时（16.17±2.67）分；随访时（20.53±2.29）分］，但在随访时两组患者的MoCA评分差异无统计学意义（P=0.12）；NIHSS总分较入院时也有明显好转［入院时（6.93±3.63）分；随访时（4.57±2.38）分］，随访时两组患者的NIHSS评分差异无统计学意义（P=0.14）；CLN组患者PWI参数较入院时有显著变化，发病（90±7）d时多数患者患侧rCBV参数较对侧明显减低（91.67%），少数和对侧差异不大（8.33%），入院时的高灌注表现消失；NCLN组患者患侧rCBV参数较对侧明显减低的比例为85.25%，和对侧rCBV参数类似的比例为11.75%，两组患者在发病后（90±7）d时脑组织灌注情况差异无统计学意义（P=0.83；表3）。 讨论 急性脑梗死是最常见的卒中类型，约占我国脑卒中的70%［8］。而脑梗死后CLN较少见，容易漏诊和误诊。本研究结果提示脑梗死后出现CLN的比例为4.77%，低于既往Serrano 等［13］的研究结果（7%），可能与患者人群的入组时间不同有关。本组CLN患者是在脑梗死后1~3 d临床症状相对稳定的情况下，再次出现以认知障碍为主要表现的临床症状加重，及时复查MRI，可见脑梗死同侧沿脑回分布的DWI、FLAIR、T1、T2上的高信号，同时PWI可见CLN区域及周围脑组织出现以rCBV显著增高为主的高灌注，层状坏死区域高灌注更明显。本研究中急性脑梗死后出现CLN患者的临床过程明显区别于未发生CLN的急性脑梗死患者，发生CLN者均在临床症状逐渐稳定好转的过程中，再次出现以认知障碍为主或原认知障碍进一步加重的临床表现，部分患者出现病变同侧头痛。这说明CLN的出现可能引起了认知障碍的出现或加重，皮质坏死局部血脑屏障破坏和水肿引起头痛［14］，所以在临床工作中遇到类似情况要考虑CLN的可能性，及时合理地进行管理和干预，改善患者预后。 目前，对于CLN特别是脑梗死后CLN的病理生理学机制知之甚少。我们进一步分析该组患者MRA或CTA的影像学特点，发现CLN患者均存在颅内大血管动脉粥样硬化性的狭窄或闭塞，推测脑梗死后出现CLN的可能机制是大动脉长期的粥样硬化性狭窄或闭塞，造成脑组织的长期脑血流低灌注，引起局部脑组织缺氧、缺血，组织细胞继发改变，线粒体功能障碍，能量合成障碍［15］，由于代偿机制的存在，大脑逐渐建立脑膜动脉的侧支循环。同时脑梗死后发生CLN患者的PWI结果提示，在CLN相应区域存在脑组织高灌注，层状坏死和高灌注最明显的时间出现在脑梗死后（7±3）d。所以CLN区域出现高灌注的可能机制是，当发生急性脑梗死后脑组织缺血坏死，侧支循环进一步开放，脑血流代偿，但脑血管自动调节功能障碍造成局部脑组织高灌注，梗死前局部脑组织长期脑血流低灌注，导致线粒体功能障碍，进而导致能量合成障碍，脑梗死后脑血流自动调节功能受损，局部脑组织高灌注引起类似线粒体脑肌病卒中发作时容易出现的层状坏死［16］。国外学者也在发生CLN的动物模型中发现缺血周围区域存在脑血流高灌注，认为其潜在的机制和血管自动调节功能障碍有关［17, 18］。本组发生脑梗死CLN的患者中，心源性栓塞少见，推测可能的原因是心源性栓塞多起病急，心源性栓子突然堵塞血管，迅速缺血缺氧导致组织坏死，无长期慢性缺血缺氧的过程，侧支循环差，难以出现上述高灌注的病理过程和层状坏死，而临床上主要表现为皮质和基底节脑梗死。 另外，我们动态观察了发生CLN患者的临床、磁共振异常信号和PWI的动态变化，层状坏死和高灌注最明显的时间出现在脑梗死后（7±3）d，同时临床上再次出现以认知障碍为主要表现的临床症状加重，但持续2周左右明显好转，到发病后（90±7）d时患者的整体认知功能恢复良好。说明这种CLN不同于一般的脑皮质脑梗死，其相对损害较轻，预后较好，其确切的临床意义有待进一步研究。随访90 d时磁共振成像显示的层状坏死异常信号和高灌注情况均明显减弱或消失，灌注情况在随访时和NCLN组类似。针对这一现象，可能的解释是长期的缺血缺氧导致周围血管可代偿期建立侧支循环以改善血液供应。但另一方面，长期缺血缺氧可引起血管内皮功能障碍，使得侧支循环无法在急性梗死后形成适当的血流以代偿梗死周围区域的缺血、缺氧，从而出现过度代偿即高灌注，继之出现层状坏死。而对于CLN区脑灌注量没有明显改变的2例病例，他们层状坏死的病灶小且数量少，可能的解释为其脑组织缺血缺氧的程度较梗死区域轻，血管自我调节功能尚可，无明显过度代偿，也未出现过度代偿引发的明显的层状坏死。随访所有发生CLN的患者，发现在急性脑梗死后的3个月时，影像学上较为明显的CLN表现消退显著，局部脑组织的灌注情况由大多数的高灌注转变为大多数低灌注状态。可能的原因是脑梗死急性期过后，脑血流代偿状态逐渐恢复之前的低灌注，至于发生CLN的相应区域异常信号和灌注情况的具体变化和机制有待进一步观察和研究。 总之，急性脑梗死后CLN在临床上容易被误诊和漏诊，所以在临床工作中遇到类似情况要考虑脑梗死后CLN的可能性，及时合理地管理和干预，从而改善患者预后。其临床变化和机制有待进一步研究探讨。
郑州大学人民医院影像中心徐俊玲、李永丽、王恩峰对本文影像资料采集和分析提供的支持和帮助 参考文献略
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