|
令人兴奋的是，这项研究的方法极大地恢复了多种细胞特性，包括转录组，根据一项新的转录组时钟测量，转录组恢复到了大约30年前的水平
衰老是随着时间的推移，生物体的健康状况逐渐下降，导致组织功能障碍和疾病。在细胞水平上，衰老与功能下降、基因表达改变和表观基因组紊乱有关。 体细胞重编程，将体细胞转化为诱导多能干细胞(iPSCs)的过程，可以逆转这些与年龄相关的变化。然而，在iPSC重编程过程中，体细胞身份丢失并且很难恢复，因为重新分化的iPSC往往更像胎儿细胞而不是成熟的成年细胞。 2022年4月8日，剑桥大学Diljeet Gill等人在eLife网站上发表了一篇题为《Multi-omic rejuvenof human cells by maturity phase transient reprogramming》的研究论文，首次开发出了“maturity phase transient reprogramming”。在这种方法中，重编程因子在再生点之前被表达出来，然后它们的诱导被撤回。 使用来自中年捐赠者的真皮成纤维细胞，研究发现，在MPTR期间，细胞暂时失去，然后恢复成纤维细胞的身份，这可能是由于增强子的表观遗传记忆和/或一些成纤维细胞基因的持续表达。 令人兴奋的是，这项研究的方法极大地恢复了多种细胞特性，包括转录组，根据一项新的转录组时钟测量，转录组恢复到了大约30年前的水平。 表观基因组，包括H3K9me3组蛋白甲基化水平和DNA甲基化衰老时钟，恢复到类似的程度。此外，MPTR成纤维细胞产生年轻水平的胶原，并显示其迁移速度部分功能恢复。 最后，这项工作表明，更广泛的重编程并不一定会导致更大的恢复，而是有一个最佳的时间窗口来恢复转录组和表观基因组。 总的来说，这项研究表明，将年轻化与全多能性重编程分离开来是可能的，这将导致新的抗衰老基因和治疗方法的发现。 衰老是几乎所有生物的细胞和组织功能随着时间的推移逐渐下降，与多种分子特征有关，如端粒缩短、遗传不稳定性、表观遗传和转录变化以及错误折叠蛋白的积累。 这导致营养感觉紊乱，线粒体功能障碍和细胞衰老的发生率增加，影响整体细胞功能，细胞间通讯，促进干细胞池耗尽，并有助于组织功能障碍。 一些与年龄相关的变化的进展，如转录组和表观遗传变化，可以被高精度地测量，因此它们可以用来构建一个“衰老时钟”，以高精度地预测人类和其他哺乳动物的实际年龄。 由于转录组和表观遗传变化是可逆的，这就提出了一个有趣的问题，即衰老的分子特性是否可以逆转，细胞表型是否可以恢复。 诱导多能干细胞(iPSC)重编程是一个过程，几乎任何体细胞可以转化为胚胎干细胞的状态。 有趣的是，iPSC的重新编程逆转了许多与年龄相关的变化，包括端粒缩短和氧化应激。 值得注意的是，表观遗传时钟被重置为0，这表明重新编程可以逆转与衰老相关的表观遗传变化。 然而，iPSC的重编程也会导致原始细胞身份的丧失，从而导致功能的丧失。 相反，一种短暂的重编程方法，即Yamanaka因子(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)在短时间内(约50天)表达，可以在不丧失细胞身份的情况下实现细胞再生。 重编程可以在体内进行，事实上，Yamanaka因子在体内的周期性表达延长了野生型小鼠的寿命并改善了细胞功能。 另一种体内重编程方法也证实了视网膜神经节细胞年龄相关变化的逆转，并能够恢复青光眼小鼠模型的视力。 最近，体外的短暂重编程被证明可以逆转人成纤维细胞和软骨细胞老化的多个方面。 尽管如此，与完全iPSC重编程所实现的显著减少相比，先前的短暂重编程方法所实现的表观遗传衰老逆转太温和了(约3年)。 而在这里，该研究建立了一种新的瞬时重编程策略（大约需要13天），其中Yamanaka因子在重编程的成熟阶段表达，然后取消其诱导（成熟阶段瞬时重编程，MPTR），该研究能够实现稳健且非常显著的年龄逆转（~30岁），同时总体上保留了原细胞身份。 参考文献 Multi-omic rejuvenof human cells by maturity phase transient reprogramming |
|
|
