【原】【Nature综述】室管膜瘤的生物学和新兴新颖治疗方法（节译）

《Nature Review Cancer》杂志2022年4月刊载[22(4):208-222.]加拿大University of Toronto的Amr H Saleh, Nardin Samuel , Kyle Juraschka , 等撰写的《室管膜瘤的生物学和新兴新颖治疗方法。The biology of ependymomas and emerging novel therapies》（doi: 10.1038/s41568-021-00433-2.）。

室管膜瘤是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，可发生于大脑幕上区或后颅窝，或脊髓。1924年，Percival Bailey发表了第一篇关于室管膜瘤的全面研究。从那时起，特别是在过去的10年里，我们对室管膜瘤的了解呈指数性增长。在这篇综述中，我们讨论室管膜瘤亚组知识的演变及其临床意义。我们还讨论了调控肿瘤生长的关键致瘤和肿瘤抑制信号通路，表观遗传失调在室管膜瘤生物学中的作用，以及室管膜瘤发生的各种生物学特征，包括细胞永生、干细胞样特性、肿瘤微环境和转移（key oncogenic and tumour suppressor signalling pathways that regulate tumour growth, the role of epigenetic dysregulation in the biology of ependymomas, and the various biological features of ependymoma tumorigenesis, including cell immortalization, stem cell-like properties, the tumour microenvironment and metastasis.）。我们进一步回顾了目前治疗的局限性，如复发，辐射诱导的认知缺陷和化疗耐药。最后，我们强调正在积极探索的下一代治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂、端粒酶抑制剂、抗血管生成剂和免疫治疗。

室管膜瘤是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，成年男性的发病率约为5/1,000,000，成年女性的发病率约为4/1,000,000，儿童的发病率约为3/1,000,000。任何类型的室管膜瘤的成人平均诊断年龄为45岁，而后颅窝、幕上或脊髓室管膜瘤的儿童平均诊断年龄分别为5岁、8岁或12岁。

室管膜瘤的临床预后取决于临床、组织病理学和分子特征。然而，次全切除术和肿瘤复发始终与不良预后相关。儿童病人的预后通常比成人差。在一项研究中，74%的儿童患者在中位时间1.5年内肿瘤复发，而成人在中位时间14年内肿瘤复发率为26% 。总之，儿童颅内(幕上或后颅窝)室管膜瘤的5年总生存率为70%，10年生存率为52%。复发室管膜瘤的儿童在第一次复发后总体生存期为8 - 20个月;然而，在初次治疗后，复发可能会延迟15年。

儿童室管膜瘤和成人室管膜瘤有重要的区别。约90%的儿童室管膜瘤发生在颅内，其中约三分之二发生在后颅窝内。相比之下，几乎一半的成人室管膜瘤是脊髓肿瘤。在适当的情况下，我们将强调成人和儿童室管膜瘤之间的差异。关于后颅窝室管膜瘤的讨论通常被认为与儿童更为相关，而脊髓室管膜瘤的发现更适用于成人。虽然这篇综述包括了儿童和成人室管膜瘤，但大部分室管膜瘤的文献集中在儿童人群，因为与成人相比，室管膜瘤在儿童和年轻人中占原发性脑肿瘤的比例更大。

迫切需要更好地了解室管膜瘤的生物学和开发新的治疗方法。自从1924年Percival Bailey研究起源于室管膜细胞的肿瘤和20世纪60年代至90年代的病毒肿瘤发生假说(方框1)以来，在阐明室管膜瘤的分子基础方面取得了实质性的进展。基因组学、转录组学和表观基因组学的进展促进了过去10年的重要发现(图1)。在这篇综述中，我们讨论了关于肿瘤异质性、致癌和肿瘤抑制信号通路(表1)、表观遗传改变、室管膜瘤发生的生物学特征和潜在的靶向治疗，目的是连接各种调查线索，并突出我们知识的空白，为未来的研究提供途径。

图2室管膜瘤|分子亚群。一项大规模的DNA甲基化分析研究描述了室管膜瘤的9个分子亚群，分别位于三个解剖区(幕上、后颅窝和脊髓)中的3个亚群。最近，发现了第十个亚组:脊髓室管膜瘤伴MYCN扩增。这些亚组具有重要的临床意义，可以更好地告知患者的预后和推荐治疗策略。

肿瘤异质性

肿瘤内部异质性。室管膜瘤是一组具有不同分子模式的异质性肿瘤。世界卫生组织(WHO)制定的2016年分类根据组织学和分子参数的组合承认以下室管膜瘤亚型:室管膜下瘤、粘液性乳头状室管膜瘤、典型室管膜瘤、间变性室管膜瘤和RELA融合阳性室管膜瘤（subependymomas,myxopapillary ependymomas, classic ependymomas, anaplastic ependymomas and RELA- fusion- positive ependymomas ）。2015年一篇具有里程碑意义的论文提出了另一种基于500个室管膜瘤DNA甲基化图谱的分类系统，该系统描述了室管膜瘤的9个分子亚群(图2)。使用这些分子亚群进行风险分层优于组织学分级。9个亚群分别为:SP-SE、SP-MPE、SP-EPN、PF-SE、PF-EPN-A、PF-EPN-B、ST- SE、ST- EPN- YAP1和ST- EPN- RELA11 (SP，脊髓;SE,室管膜下瘤;MPE,粘液性乳头状室管膜瘤;EPN,室管膜瘤;PF,颅后窝;A和B，两组生物学上不同的后窝室管膜瘤;ST,幕上的;YAP1和RELA，驱动融合基因的组成部分)。表观遗传学分析还提高了典型室管膜瘤罕见组织学变异(透明细胞室管膜瘤、乳头状室管膜瘤和伸长细胞室管膜瘤)的诊断准确性，在整合分子分类后，36%的初始诊断改变。值得注意的是，2019年的一项研究在成人脊髓室管膜瘤患者亚群中发现了一个名为SP-EPN-MYCN的新亚群，该亚群是由MYCN13扩增驱动的(图2)。

脊髓室管膜瘤的异质性。脊髓室管膜瘤和颅内室管膜瘤在生物学上是不同的，不同亚型的脊髓室管膜瘤有进一步的异质性。脊髓室管膜瘤的一个典型特征是报道90%的患者22q染色体缺失。256个室管膜瘤样本的基因表达谱分析显示，1866个基因在脊髓室管膜瘤中的表达高于颅内室管膜瘤;这些基因与前/后模式规范、氧化应激反应、胶质细胞分化、DNA修复、过氧化物增殖物激活受体(PPAR)信号转导和衰老有关（anterior/posterior pattern specification, oxidative stress response, glial cell differentiation, DNA repair, peroxi- some proliferator-activated receptor (PPAR) signalling and senescence）。脊髓粘液乳头状室管膜瘤的独特之处在于其低氧诱导因子1α (hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)、己糖激酶2 (hexokinase 2,HK2)和丙酮酸脱氢酶级激酶1 (pyruvate dehydrogenase kinase 1 ，PDK1)的表达升高，丙酮酸脱氢酶亚基PDHA1磷酸化，丙酮酸激酶M活性降低。这表明该亚型可能是由Warburg代谢表型驱动的。该实体的另一个独特特征是发生在25%的粘液乳头状室管膜瘤中的包含tRNA硫化蛋白(CTU1)的基因扩增。尽管在髓内脊髓鞘膜瘤中反复突变是罕见的，NF2(编码神经纤维蛋白2，也被称为merlin和神经鞘蛋白)、RP1和ESX1的突变在这些肿瘤中被发现。

后颅窝室管膜瘤的异质性。

对后颅窝室管膜瘤的两个分子不同亚群(PFA和PFB，也称为PF-EPN-A和PF-EPN-B)的描述具有治疗意义。对于12个月以上的儿童，PFA更具进袭性，需要术后局灶性放疗，而没有13q染色体丢失的PFB室管膜瘤亚组患者有明显较好的预后，有人提出，尽管尚未验证，这些患者可能不需要放疗。与PFB患者相比，PFA患者较年轻，具有平衡基因组的侧方位置的肿瘤（have laterally located tumours with a balanced genome,），复发时更容易出现复发、转移和死亡（re more likely to exhibit recurrence, metastasis at recurrence and death ）。组蛋白H3赖氨酸27三甲基化( Histone H3 lysine 27 trimethylatio，H3K27me3)免疫染色在PFA室管膜瘤中整体降低，这种从PFB肿瘤中分离PFA的方法敏感性为99%，特异性为100% 。PFA肿瘤的基因组图谱基本平衡，比PFB更常见的染色体1q增益，而PFB肿瘤有更多的细胞遗传学异常，包括染色体1、2、3、6、8、10、14q、17q和/或22q的损失和4、5q、7、9、11、12、15q、18、20和/或21q17的增益。PFB肿瘤也具有与纤毛形成和微管组成以及线粒体和氧化代谢相关的基因表达特征，而PFA室管膜瘤基因表达的特征是激活致癌表型，包括细胞迁移和血管生成(HIF1α，血管内皮生长因子(VEGF))以及致癌信号通路，包括血小板源性生长因子(PDGF)， MAPK，表皮生长因子(EGF)，转化生长因子-β (TGFβ)、整联蛋白、细胞外基质组装和RAS小GTPases。

除了PFA和PFB室管膜瘤之间的差异外，两组间也存在异质性。675例PFA室管膜瘤的DNA甲基化分析显示了两个主要亚组，PFA1和PFA2，具有不同的组织发生但相似的临床参数。进一步确定了9种PFA亚型(PFA1a f, PFA2a c)，它们在诊断年龄、性别比例、预后和基因改变频率上存在差异。值得注意的是，PFA1c亚型富含1q染色体，与其他PFA亚型相比，其预后特别差(10年无进展生存率(PFS)为16%)，而PFA2c室管膜瘤(表达高水平同源框基因OTX2)的10年PFS为84% 。超高危PFA室管膜瘤的一个标志是染色体6q缺失，发生在8.6%的PFA肿瘤中，并在1q增益22的肿瘤中富集(17.7%)。PFA伴6q缺失患者的5年PFS为7.3%，而1q增加和6q缺失患者的5年PFS为0%。

PFB肿瘤中的亚群也已被确定。利用DNA甲基化、拷贝数和基因表达谱对212例PFB肿瘤进行分析，发现肿瘤间存在5个亚型(命名为PFB1-5)的异质性。值得注意的是，PFB4和PFB5分别由年轻和老年患者组成，而PFB5在女性中更为常见。1q增益在PFB1中富集，但与PFA1c不同的是，这并不预示PFS 较差。然而，13q染色体缺失是PFB室管膜瘤患者预后不良的标志。

幕上室管膜瘤的异质性。

幕上室管膜瘤分为室管膜下瘤(ST-SE)、YAP1融合阳性(ST-EPN-YAP1)或RELA融合阳性(ST-EPN-RELA) 。下文讨论了由YAP1和RELA融合编码的蛋白在幕上室管膜瘤中的致癌作用。由于RELA是核因子-κB (NF- κB)转录因子复合体的亚基，上调NF-κB信号转导成分，如RELA本身，以及下游蛋白L1细胞粘附分子(L1CAM)和细胞周期蛋白D1 (CCND1)，可以将RELA-融合与非RELA-融合的幕上室管膜瘤和各种组织学类似区别开。在缺乏RELA和YAP1融合的幕上室管膜瘤中，存在BCL6辅抑制因子(BCOR)串联重复、EP300 BCORL1融合或FOXO1 STK24融合的肿瘤，进一步表明复杂的肿瘤间异质性。

肿瘤内部异质性。最近的研究表明，在同一个肿瘤内的细胞间也存在异质性。PFA室管膜瘤的单细胞RNA测序显示，每个肿瘤包含的簇与胶质母细胞或顶板样干细胞的亚簇最匹配（Single-cell RNA sequenc-ing of PFA ependymomas revealed that each tumour contained clusters that best matched sub-clusters of gliogenic progenitor cells or roof-plate-like stem cells）。根据神经元发育基因表达程序，对来自室管膜瘤的6个空间上不同的样本进行转录组学、遗传学和表观基因组分析，并揭示了表观基因组瘤内异质性。该研究也为室管膜瘤发生过程中结构染色体改变可能先于单核苷酸变异积累提供了证据。另一项关于PFA室管膜瘤的研究发现，一个未分化的前体细胞亚群既可以转化为间充质细胞亚群，也可以分化为具有室管膜细胞特征的细胞;这两个亚种群共同定位于围坏死区（these two subpopulations co-localize in perinecrotic zones）。该研究还证实了PFA1亚组和PFA2亚组之间的连续性，并表明间充质室管膜瘤或纤毛型室管膜瘤亚组(纤毛相关基因表达的室管膜瘤细胞)的优势分别决定了PFA1或PFA2的肿瘤分布[the predominance of mesenchymal ependymoma or ciliated ependymoma subpopulations (ependymoma cells that harbour cilia- associated gene expression) determined bulk-tumour assignment to PFA1 or PFA2, respectively]。

致癌信号通路（略）

阶梯式肿瘤发生（略）

Box2 |目前的治疗指南

2017年，欧洲神经肿瘤协会(EANO)室管膜瘤工作组发布了成人和儿童室管膜瘤治疗管理的建议，我们在此加以总结。

在可能的情况下，建议对所有室管膜瘤进行全切除术，术后应进行磁共振成像(MRI)评估切除范围，如果第一次手术不满意，则计划进行二次手术。颅脑脊髓MRI和脑脊液(CSF)细胞学检查应用于评估可能的脑脊液播散。成人和儿童颅内室管膜瘤患者术后均应接受54-60 Gy剂量范围内的适形放疗。所有WHO III级脊髓室管膜瘤患者和未完全切除的WHO II级脊髓室管膜瘤患者应接受45-54Gy剂量的术后放疗。对已完全切除的WHO II级脊髓室管膜瘤无需放射治疗，可采取监测。在脑脊液或颅内室管膜瘤有脊髓播散的情况下，有颅脑脊髓照射的指证，选用适合患者年龄的剂量对局灶性病变作推量治疗。在可行的情况下，建议儿科人群在放疗后进行认知和内分泌功能的连续监测。对于有颅内室管膜瘤的儿童，如果年龄小于12个月，建议单独化疗;如果年龄小于18个月，可以选择单独化疗。由于无症状和/或晚期再发的风险，所有患者都应进行长期MRI增强随访。对于复发性颅内或脊髓室管膜瘤，只要有可能，再次手术和/或再程放疗是有指证的。对于复发的室管膜瘤患者，化疗可能是必要的，因为他们不再符合局部治疗的条件。对于成人，可以考虑铂剂化合物或替莫唑胺，而对于儿童，选择的化疗药物取决于以前的暴露。虽然在分子和临床上室管膜瘤亚组是不同的，例如ST-EPN-YAP1和PFB可能与良好的预后相关，但2016年的国际共识会议表明，在推荐不同的治疗方法之前，需要设计良好的临床试验，将分子亚组与放射影像学和组织学研究结合起来。

转化分子学发现（Translating molecular discoveries）

手术，放疗和化疗。如Box2所述，手术切除后适形放疗是对大多数室管膜瘤的推荐的治疗策略。2007年和2009年的前瞻性研究表明，室管膜瘤患儿在手术切除后接受放疗可以延长生存期，而术后化疗可以避免或推迟放疗。对进袭性（aggressive）室管膜瘤患儿进行更积极的手术和先期（upfront）放疗可以改善生存结果，但这可能会以每年智商下降1.33分为代价[come with a cost of 1.33 intellectual quotient (IQ) points lost per year ]。同样，与未接受放射治疗的患儿相比，室管膜瘤患儿在术后接受化疗，复发后接受放射治疗，他们在感知推理、全量表智商、文字阅读和数值运算方面出现了更严重的障碍（suffered more substantial deficits in perceptual reasoning, full scale IQ, word reading and numerical operations ）。小队列研究表明，完全切除的幕上室管膜瘤患者可以避免放疗，未来的试验可能会探讨对于没有13q缺失的PFB室管膜瘤患者是否可以安全避免放疗。尽管进行了完全切除术和辅助放疗，仍有高达50%的儿童患者局部肿瘤复发。然而，切除的范围仍然是复发生存的最重要的预测因素。接受全切除术或近全切除术(GTR/NTR)的室管膜瘤儿童和青少年的5年总体生存率为48.7%，而未达到GTR/NTR的儿童和青少年的5年总体生存率为5.3%。

尚不清楚术后放疗和复发后再程放疗的效果。2021年的一项研究表明，放疗改善了GTR/NTR低于GTR/NTR的儿童的总体生存期(22个月vs . 7个月)，但在完全切除术或复发后再程放疗的情况下，没有改善总体生存率。另一项涉及302例儿童室管膜瘤患者的研究报告称，复发后，手术和照射延缓了疾病进展，但对生存率的影响很小.

DNA修复蛋白是抵抗放射治疗的重要介质。其中重组人脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1 (apurinicapyrimidinic endonuclease 1，APE1);在儿童室管膜瘤中，APE1的表达与放射治疗的反应呈负相关，而反义寡核苷酸或小干扰RNA对其的抑制可增加放射敏感性（the expression of APE1 is inversely associated with response to radiotherapy in paediatric ependymoma while its suppression using antisense oligonucleotides or small interfering RNA increases radiation sensitivity ）。同样，DNA修复基因RAD51在原发性和复发的幕上和幕下室管膜瘤中表达升高55。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)蛋白也参与DNA修复，特别是单链断裂修复，在儿童室管膜瘤中与预后不良相关。通过使用PARP抑制剂olaparib的亚细胞毒性浓度使室管膜瘤细胞谱系对辐射敏感，可以证明PARP抑制可以对抗放疗耐药。

替莫唑胺是一种烷基化化疗药物，用于成人胶质母细胞瘤的治疗方案，也被研究用于室管膜瘤的成人患者。2009年的一项试验报告称，该药物对复发性颅内铂剂难治性室管膜瘤的成人疗效甚微，但2016年的一项试验显示，在少数接受替莫唑胺治疗的成人颅内室管膜瘤患者中，该药物显示有完全缓解和部分缓解。最近,一项对50例复发低级别成年患者的和间变的幕上的、幕下的和脊髓室管膜瘤剂量密集（dose-dense）替莫唑胺和每日拉帕替尼(酪氨酸激酶抑制剂)的2021试验表明分别有6个月无进展生存率（PFS）为55%和12个月的PFS为38%的长期疾病控制;因此，这种治疗组合可能被认为是成人复发室管膜瘤挽救性治疗的一种选择。

然而，DNA修复蛋白，如脱氢剂MGMT (O⁶ -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)，在儿童室管膜瘤复发患者中高度表达，赋予对化疗的耐药性。有趣的是，一项研究表明替莫唑胺可能有效地损害低MGMT表达的室管膜瘤干细胞谱系的肿瘤起始特性( temozolomide may effectively impair the tumour-initiating properties of ependymoma stem cell lines that have low MGMT expression)。

ABCB1是可促进化疗耐药（promotes chemotherapy resistance ）的多种药物外排转运体（multi-drug efflux transporter）。伐地那非和维拉帕米（ Vardenafil and verapamil）有效抑制ABCB1，增强对三种化疗药物(长春新碱、依托泊苷和甲氨蝶呤[ncristine, etoposide and methotrexate])的反应，并减少儿童室管膜瘤细胞系的细胞迁移和侵袭。

尽管目前化疗在室管膜瘤治疗中的作用有限，但特别是在儿童人群中，正在努力探索其治疗潜力。根据最近的指南，化疗可用于18个月以下的儿童或不适合局部治疗的复发性室管膜瘤老年患者(chemotherapy can be used in children under 18 months of age or in older patients with recurrent ependymomas as who are not eligible for local treatments. )。一项正在进行的大型随机临床试验的初步结果，共有325例患者(年龄1-21岁)接受了GTR/NTR和放疗，随后随机接受维持化疗(长达4个周期的长春新汀、顺铂、环磷酰胺和依托泊苷或至少任何化疗)或未化疗显示3年无事件生存率分别为80% vs 71%( Preliminary results from an ongoing large randomized clinical trial with 325 patients (ages 1–21) who had GTR/NTR and radiotherapy followed by randomization to either maintenance chemotherapy (up to four cycles with vincristine, cisplatin, cyclophosphamide and etoposide or at least any chemotherapy) or no chemotherapy showed a 3- year event- free survival rate of 80% versus 71%,respectively)。

新一代治疗:机遇与挑战。

对不断发展的室管膜瘤分子生物学的理解激发了开发新的靶向治疗方法的努力，包括酪氨酸激酶抑制剂，端粒酶抑制剂和抗VEGF治疗。免疫治疗的最新进展也使探索其治疗室管膜瘤的潜力成为可能。对室管膜瘤，特别是对PFA室管膜瘤的关键代谢和表观基因组特征的识别，为靶向这些肿瘤的脆弱点（targeting vulnerabilities）提供了进一步的机会。BOX3列出了目前正在积极临床试验中研究的新颖治疗。

构成血脑屏障的神经血管单元限制有效的药物输送，是室管膜瘤有效治疗方法开发中的几个挑战之一（Effective drug delivery, limited by the neurovascular units that make up the blood brain barrier, is one of sev- eral challenges in the development of effective therapies for ependymoma ）。肿瘤的异质性是另一个挑战。为了有效地描述哪些患者可以从新的靶向治疗中获益，未来的试验将需要将室管膜瘤亚型纳入亚组分析，并丰富那些肿瘤组织显示兴趣通路重要性的患者。最后，临床前实验的结果往往不能准确预测临床反应。有必要建立特异性亚组的临床前模型，从而有效地指导临床试验，使肿瘤分子分层能够与靶向治疗相结合。存在EPHB2驱动的ST室管膜瘤，ST-EPN-RELA和ST-EPN-YAP1小鼠模型;然而，其他亚组，如PFA，缺乏明确的致癌驱动因子，在小鼠中建模更具挑战性。

酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的临床前试验提示治疗室管膜瘤的潜力。EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）和AEE788以剂量依赖的方式降低室管膜瘤干细胞谱系的克隆形成、CD133表达、增殖、EGF诱导的信号传导和生存（EGFR inhibitors gefitinib and AEE788 reduced clonogenicity,CD133 expression, proliferation, EGF-induced signalling and survival of ependymoma stem cell lines in a dose-dependent fashion ）。吉非替尼和AEE788也有效靶向了之前提到的SEC61G EGFR融合细胞，延长了这些细胞颅内异种移植小鼠的生存（cells harbouring the previously mentioned SEC61G–EGFR fusions and prolonged the survival of mice with intracranial xenografts of these cells ）。当使用其他酪氨酸激酶抑制剂：索拉非尼、达沙替尼、卡尼替尼和克唑替尼（sorafenib, dasatinib, canertinib and crizotinib ）治疗室管膜瘤细胞谱系时，它们降低了细胞活力，增加了细胞凋亡，并在联合使用下，克服了生长因子驱动的拯救（decreased cell viability, increased apoptosis and, in combinations,overcame growth factor-driven rescue）。然而，遗憾的是，两项(各自独立进行)研究酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和厄洛替尼（sunitinib and erlotinib ）的II期临床试验显示，对于复发或难治性室管膜瘤的儿科患者没有治疗效果。如BOX 3所述，正在进行的试验继续探索这类药物的治疗潜力。

端粒酶抑制剂。临床前证据表明，端粒酶抑制剂MST-312在体外治疗原发性室管膜瘤细胞后，细胞数量和增殖指数显著降低，DNA损伤和凋亡增加。另一项关于室管膜瘤细胞谱系(一种原发性肿瘤起始细胞谱系[ primary tumour- initiating cell lin])和对儿科室管膜瘤异种移植模型的研究发现，端粒酶抑制剂imetelstat抑制细胞增殖和自我更新，缩短端粒，诱导衰老，在原位异种移植瘤模型中，皮下异种移植瘤的生长减少40%，并减弱儿童室管膜瘤肿瘤起始细胞的致瘤性。一项imetelstat用于复发或难治性中枢神经系统恶性肿瘤儿童的II期研究显示，外周血单个核细胞端粒酶抑制的证据。然而，该研究因2名患者因药物性血小板减少继发于瘤内出血而过早终止。

靶向血管生成。贝伐珠单抗是一种抗VEGF药物，被用于治疗各种癌症。然而，两项II期试验发现，贝伐珠单抗联合伊立替康(inotecan )或贝伐珠单抗联合拉帕提尼(lapatinib)对儿童复发室管膜瘤的疗效最低。

免疫治疗。由于多种原因，脑肿瘤的免疫治疗一直具有挑战性，包括血脑屏障、缺乏同源表达的靶向抗原以及与靶向多种抗原相关的毒副作用。此外,一些脑肿瘤促进免疫细胞骨髓隔离的能力,许多脑肿瘤的免疫抑制微环境,包括PFA室管膜瘤少见的一个子集,以及放疗和化疗的免疫抑制作用进一步阻碍免疫治疗的力。

即便如此，在探索免疫治疗在室管膜瘤中的作用方面正在取得重要进展。室管膜瘤的基因本体论分析（Gene ontology analyses）显示，95%与不复发和病程延长相关的基因与免疫功能相关。非复发性室管膜瘤也发现T细胞浸润增加，而PFA室管膜瘤亚群具有与组织重塑和伤口愈合相关的免疫抑制表型。ST-EPN-RELA室管膜瘤也有免疫抑制表型，有证据表明T细胞衰竭。在这一亚组肿瘤中，免疫检查点蛋白PDL1在肿瘤细胞和髓系细胞上表达，其受体PD1在浸润性CD4 +和CD8 + T细胞上表达，这表明免疫检查点抑制剂可能有治疗作用。另外两项研究也支持了这种可能性，研究注意到在幕上和后颅窝室管膜瘤中浸润的大量CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(幕上室管膜瘤比后颅窝室管膜瘤高)，以及在幕上和后颅窝室管膜瘤中大量表达PDL1。尤其是ST-EPN-RELA。鉴于EPHA2、IL-13Rα2和HER2在室管膜瘤上的表达，而不是在正常发育的大脑中，最近被用作嵌合体（chimeric）抗原受体(CAR) T细胞的靶点。将这些CAR - T细胞注入脑脊液是一种非常有效的治疗PFA室管膜瘤多发性转移小鼠模型的方法。当低甲基化和免疫调节剂，氮杂胞苷（azacytidine），与CAR - T细胞共同使用时，这种效果得到增强，在所有小鼠中观察到PFS和有效的肿瘤清除。如BOX3所示，目前正在积极的临床试验中进行测试包括检查点阻断，CAR - T细胞治疗和溶瘤细胞病毒（oncolytic viruses）等各种免疫治疗策略。

结论

室管膜瘤的诊断对病人及其家人来说可能是毁灭性（ be devastating ）的。虽然有些室管膜瘤亚组预后良好，但对室管膜瘤复发的管理仍然具有挑战性。复发的生物学目前还未得到充分探索，未来识别复发的驱动因素可能会引发重要的新治疗。我们对室管膜瘤了解的进展带来了更准确的预后，新的治疗策略和重要的临床问题，如完全切除的ST-EPN-RELA和13q-balanced-PFB肿瘤是否可以通过观察而不是预先放疗以安全地管理。新药可能对某些亚组有效，但对其他亚组无效，因此，未来的试验可能会使用亚组来分配和评估靶向治疗。我们预计，对这些不同分子亚组的研究将进一步强调致癌和肿瘤抑制信号通路、表观遗传学改变以及多步肿瘤发生中的关键因素（research within these distinct molecular subgroups will further highlight oncogenic and tumour suppressor signalling pathways, epigenetic alterations, and key players in multistep tumorigenesis a），这些发现将为未来开发新治疗和改善患者预后提供信息。