研究进展 ∣ 肿瘤染色体不稳定性及临床意义

非整倍染色体是染色体数目异常，是人类癌症最显著和最普遍的特征之一，绝大多数肿瘤也显示各种类型的体细胞拷贝数变异。最常见的癌症中，约60%的NSCLC患者，60%-80%的乳腺肿瘤，70%的结直肠癌肿瘤和30%的前列腺癌肿瘤是非二倍体核型。染色体不稳定性（CIN）是指基因组的改变，包括整个染色体（W-CIN）的增加或缺失、结构异常（S-CIN）（从点突变、小的基因组变化到染色体重排）。

有丝分裂是染色体不稳定的原因

增殖期间CIN恶性肿瘤细胞快速获得体细胞拷贝数变异（SCNAs），在细胞间产生了肿瘤异质性。大多数的具体缺陷常常导致细胞分裂过程中染色体的异常分离。在癌症细胞中经常观察到中心体，通过增加着丝粒附着而威胁基因组的不稳定性，一种微管-着丝粒附着缺陷使细胞发生分裂而无需分裂检查点的激活。

基因组加倍或四倍体可能来源于失败的细胞分裂和核内复制（重复的核基因组复制不干预有丝分裂），由于额外中心体的存在，在随后的几轮分离过程中，可直接损伤染色体分离过程的保真性。四倍体不仅与癌症发展相关，也是一些分化细胞类型发展的一部分，如肝细胞、巨核细胞和胎盘滋养细胞，他们可成为多倍体。此外，四倍体也在良性老化细胞（如肝细胞和内皮细胞）和暴露于各种压力条件的细胞中发现，基因组加倍是人类癌细胞的一个共同特征，据报道发生在>40%的肺癌、头颈部癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌食管癌和卵巢癌中。

结构缺陷引发染色体不稳定性

非整倍体肿瘤包括染色体数目和结构的异常。有丝分裂前的缺陷，例如复制应力，可产生染色体融合导致双着丝粒染色体。双着丝粒染色体间的DNA桥梁可防止细胞分裂和四倍体细胞的产生，实际上倾向于CIN。在复制区域也可能阻止染色体在有丝分裂过程中的物理分离而导致非整倍体。因此，染色体变异可能是DNA复制应力的问题而不是染色体分离机制的潜在缺陷。因而，复制应力提供了复杂核型可选择的发展途径：通过分裂期间损伤遗传物质的分布不均。

CIN加速肿瘤进化和促进治疗耐药

CIN为肿瘤细胞提供了有效方法应对各种选择性压力。体现在各种临床前研究数据中。四倍体尤其会使细胞快速获得CNAs和突变以应对各种压力，从而增加细胞活力。CIN和四倍体也导致细胞的多药耐药，包括某些最常用的化疗药物，通过使细胞表现出更多的遗传多样性，而促进耐药克隆的出现。癌基因成瘾性是分子靶向治疗有效性的基本原理，也可通过CIN避免。小鼠模型研究表明，CIN和KRASG12G或HER2表达，可导致细胞对癌基因不依赖而依赖旁路信号，从而促进肿瘤复发和耐药。因此，CIN为靶向治疗提供了一种逃逸机制，提示CIN肿瘤细胞中，致癌因子突变的丢失和拷贝数改变的发生并不有害。这个假说对可能出现的情况进行了描述，CIN通过包含致癌突变染色体区域的丢失导致突变异质性的产生，正如NSCLC和乳腺癌中所发现的。

CIN是肿瘤平行进化的重要驱动因素。NSCLC中，致癌基因扩增发生在不同肿瘤亚克隆的不同等位基因，这种现象称为镜像亚克隆不平衡，预示着CIN。比较循环肿瘤细胞和转移性肿瘤，在各类癌症患者中显示共同SCNAs。值得注意的是，还没有研究表明突变水平的一致性，提示在某些肿瘤中，相比于其他突变过程，CIN能使驱动事件更快速的发生。拷贝数水平的一致性，涉及杂合型基因缺失或原癌基因扩增，已在高级别卵巢癌患者中报道。治疗过程中的耐药性的出现也可能是并行进行。例如，ERK抑制剂耐药性已被证明通过不同克隆的BRAF扩增产生，而PI3Kα抑制剂获得性耐药的发生通过独立失活事件影响乳腺癌患者不同转移病灶PTEN等位基因。因此，CIN使细胞进入不同的进化轨迹，并适应治疗所产生的选择性压力，而这个过程就是治疗失败的基础。放射治疗以及许多最常用的化疗药物已被证明在体外能诱导CIN。在CIN诱导细胞系中，几种抗癌化合物复合物靶向微管（紫杉醇）和DNA损伤应答信号通路（聚合酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂）。值得注意的是，一定条件下，当使用药物联合治疗时CIN诱导会增加。目前治疗各种恶性肿瘤的标准治疗的有效性可能与他们共同促进癌细胞基因组过度不稳定性的发展相关。在这个假说的基础上，使癌细胞对这些化合物敏感的不是比非恶性细胞增殖更快，而是不同细胞周期检查点调控能力丧失，导致额外SCNAs超过阈值。

相关临床研究

考虑癌症中CIN的普遍性和肿瘤异质性对癌症疗效的影响，有临床研究已开始探讨CIN的临床相关性、探讨利用CIN治疗的方法或监测疾病进展或治疗期间CIN。一个临床研究目前招募参与者，以研究紫杉醇是否增加乳腺肿瘤的CIN水平以及是否CIN乳腺癌对新辅助治疗引起的不稳定性更敏感。在这项研究中，非整倍体和CIN水平将使用平行方法检测，包括全基因组测序和荧光原位杂交。一项临床研究（NCT00512642）中，利用荧光肺部内镜成像术检测高危NSCLC的肺部病变。但发现病灶时，分析p53状态和基因组不稳定性（非整倍体）的存在。在特定癌症类型患者中，需进一步探讨在恶性前期疾病和早期中CIN的作用，正如一项正在进行招募患者的研究中计划的（NCT03039595）。另一个值得进一步探索的研究是，在手术切除边缘检测作为复发预测因子CIN的发生，这类似于一项口腔磷状细胞癌的临床研究。在这项研究中，42例患者中有11例患者在手术后5年内有局部复发，其中9例在至少一个切除边缘有CIN肿瘤细胞。

参考文献：

Determinants and clinical implications of chromosomal instability in cancer

Nature reviews. Clinical oncology  2018 Jan 3

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