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利用免疫系统对抗癌症的免疫肿瘤学是临床肿瘤学的最新进展，癌症的免疫疗法已经被用来治疗各种恶性肿瘤，其一个显著的特点在于，即使是晚期癌症的患者也可能出现治疗反应。但是，目前仍然有大量患者无法从治疗中获益而死于癌症，例如被誉为“癌症之王”的胰腺导管癌（PDA）就对免疫疗法具有抵抗力，其中一些原因可能在于其不太多的T细胞浸润和高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）【1】。除此之外，全身性因素在形成抗肿瘤免疫中的作用也越来越受到人们重视，虽然全身免疫在PDA中的作用仍不清楚，但研究报告显示，PDA患者和小鼠循环中的树突状细胞（DC）减少，提示与全身性缺陷有关【2】。因此，进一步全面了解可消除PDA免疫抑制的因素至关重要。 生命在于运动。多年来运动在临床肿瘤学中逐渐受到重视，一直被用于改善生活质量，以及对抗化疗相关并发症。而最近，运动又引起了人们新的兴趣，因为动物研究的数据表明，在临床前的癌症模型中，运动有显著的治疗效果——这种作用主要是由免疫系统介导的。而基于人类的研究显示，体育活动可以降低罹患各种恶性肿瘤的风险，一些数据表明对癌症患者有积极的临床效果。运动会引起免疫系统细胞的动员，导致其重新分布到不同的身体部位。在临床前模型中，运动已被证明会导致TME中的免疫变化，由此表明，如果运动和免疫治疗相结合，可能会产生协同效应【3】。那么运动与PDA的抗肿瘤免疫反应之间是否也存在的一些联系呢？ 2022年6月2日，来自美国纽约大学医学院的Dafna Bar-Sagi团队在Cancer Cell上在线发表题为Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Ra axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer 的文章，发现有氧运动可以通过激活免疫系统，特别是CD8+ T细胞来减缓小鼠PDA肿瘤的生长。从机制上阐明运动可以促进免疫动员和肿瘤浸润性IL15Rα+ CD8 T细胞的积聚，而IL15超级激动剂（NIZ985）的治疗也可以模拟运动的效应而抑制肿瘤生长，延长生存期，并增强化疗敏感性。最重要的是，运动和NIZ985都被证实能提高难治性小鼠胰腺肿瘤的治疗敏感性。
为了评估有氧运动对胰腺肿瘤生长的影响，本文研究人员首先在多个PDA小鼠模型中采用了低强度跑步机跑步运动方案，结果显示，无论是慢性的原发性PDA模型、还是侵袭性或原位接种的PDA小鼠模型，运动都可以抑制肿瘤的生长，表明运动在PDA肿瘤的发生和发展过程中具有肿瘤保护作用。那么这背后的机制到底是什么呢？ 研究人员使用单细胞测序（scRNA-seq）对对照组和运动组肿瘤的免疫环境进行了无偏倚分析，结果显示，与对照组相比，运动组肿瘤中淋巴细胞群（尤其是CD8 T细胞）显著扩增，而骨髓源性抑制细胞（MDSC）和中性粒细胞群缩小。MDSC是人类胰腺肿瘤中的一种主要免疫细胞类型，可促进免疫逃逸和治疗抵抗。研究人员发现，运动组中髓样细胞的减少主要是由MDSC谱系或向MDSC状态转换细胞的减少驱动的，运动重塑了PDA中的髓样结构，从而减少MDSC，并在一定程度上逆转了它们的T细胞抑制功能。随后，研究人员评估了运动对肿瘤内淋巴细胞的影响，采用基于k最邻近网络布局（KNetL）分析来显示更清晰的T细胞群分离，在T细胞上重新聚集后，根据基因特征识别了3个不同的表型组——天然型、耗竭型/抑制型和效应型/细胞毒性型。值得注意的是，运动组肿瘤中T细胞比例的急剧增加几乎完全是由具有效应CD8 T细胞表型的细胞驱动的。实验数据表明，运动可以改变PDA中肿瘤浸润淋巴细胞的表型，并促进CD8 T细胞的激活。与此同时，研究人员发现，MDSC重塑或减少不足以介导PDA中运动诱导的抗肿瘤益处，相反，运动对PDA的保护作用依赖于CD8 T细胞。值得一提的是，与小鼠实验结果一致，在一项前瞻性临床试验中，研究人员分析了术前进行锻炼和未进行锻炼的PDA患者的肿瘤组织证实，在人体内，锻炼也可以诱导CD8 T细胞向PDA肿瘤浸润，并可能增强其功能能力。 在运动过程中，肾上腺素介导的交感神经突可以动员免疫细胞进入循环，这种现象称为运动诱导白细胞增多（EIL）。而本文研究人员发现，EIL有助于观察到的运动的抗肿瘤效果的发生，并提示肾上腺素能调节免疫细胞功能随生理环境的不同而不同。此外，实验结果显示，本研究的模型中，在不同条件下，血管长度或管腔直径没有显著差异，提示运动诱导的CD8 T细胞的增加与血管重塑无关。随后实验表明，完整的S1P-S1PR梯度（S1PG）——促进淋巴细胞从血液和次级淋巴器官向组织损伤部位外流——可能有助于运动诱导的血液和肿瘤中T细胞的扩张，PDA对S1PG的依赖性与运动的免疫调节作用密切相关。 为了深入研究运动小鼠CD8 T细胞活化的机制，研究人员重点研究了调节运动代谢和免疫反应的IL-6、IL-8、IL-15和肌细胞因子。研究结果显示，IL-15是运动时肿瘤浸润CD8 T细胞的上游调节因子，同时在运动组的CD8 T细胞中IL-15参与下游基因的表达增加。进一步地实验证实IL-15Rα+ T细胞（对IL-15信号有特异性反应的细胞）的增加驱动了运动诱导的抗肿瘤免疫，第一次描述了IL-15/IL15Rα+轴在运动诱导的抗肿瘤效应中的必要性，并且证明了全身免疫和肿瘤内免疫在运动时参与IL-15/IL15Rα+信号传导之间的相互作用。值得注意的是，研究人员发现，在运动组中，IL-15Rα+ CD8 T细胞可选择性上调检查点PD-1。基于此发现，研究人员将运动与α-PD-1联合，发现与单药治疗相比，联合治疗导致CD3 T细胞和活化/细胞毒性CD8+ T细胞的急剧增加，可以更有效地减少肿瘤生长，表明运动可以增加难治性胰腺癌对α-PD-1的敏感性。既然运动的肿瘤保护特性依赖于IL-15信号，那么IL-15的药理学激活是否也对PDA有同样的效应呢？结果是肯定的，研究人员发现，IL-15超级激动剂（NIZ985）也可以产生与运动类似的效果，通过NIZ985治疗激活IL-15轴足以诱导抗肿瘤免疫，而且NIZ985可增强PD-1阻断的疗效，两者联用是诱导持久抗肿瘤免疫反应的有效策略。同样的，对于PDA患者标准的临床化疗手段（吉西他滨+Nab紫杉醇，gem/abx），NIZ985的联用可以有效减缓肿瘤生长，而再与α-PD-1的三者联用则产生更强的抑制肿瘤的效果，由此表明IL-15超级激动剂±α-PD-1与化疗联合使用更有效，强调了这种方法应用于临床的巨大潜力。 综上所述，本研究描述了一个前所未有的运动通过激活IL-15/IL-15Rα轴而在胰腺癌中发挥免疫介导的抗肿瘤作用的新过程，而运动这种免疫调节作用也可以通过IL-15超级激动剂（NIZ985）在药理学上加以利用，其不仅可以延长小鼠生存期，也可以提高对免疫检查点阻断治疗和标准化疗的敏感性，由此在激活IL-15/IL-15Rα轴和破坏PDA中的免疫抑制之间建立了一个治疗上可利用的联系。
原文链接： https:///10.1016/j.ccell.2022.05.006 参考文献 1. Bear, A.S., Vonderheide, R.H., and O’Hara, M.H. (2020). Challenges and opportunities for pancreatic cancer immunotherapy. Cancer Cell 38, 788–802. 2. Hiam-Galvez, K.J., Allen, B.M., and Spitzer, M.H. (2021). Systemic immunity in cancer. Nat. Rev. Cancer 21, 345–359. 3. Gitte, H.O., Agnete, W.P.J., Manja, I. et al. (2020). Exercise Oncology and Immuno-Oncology; A (Future) Dynamic Duo. Int J Mol Sci. 27;21(11):3816. |
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