【原】新生儿和百岁老人的不同DNA甲基组

Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians.

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|核心内容：

从有限的遗传研究来看，我们不能完全理解人类衰老。

表观遗传漂移是解释年龄相关改变的另一种方法。

为了解决这个问题，我们对新生儿和百岁老人的基因组进行了全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)。

与同质的新生儿DNA相比，百岁老人的DNA甲基化含量较低，基因组中相邻胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpGs)甲基化状态的相关性降低。

Fig. 1. WGBS of a newborn (NB) and a centenarian (Y103) individual.

与新生儿相比，百岁老人DNA中观察到的CpGs低甲基化程度更高，覆盖了所有的基因组区段，如启动子、外显子、内含子和基因间隔区。(这与391个基因的甲基化积累完全相反，问题是基因组如何实现特异性甲基化？是否有衰老特异性的蛋白辅助那391个基因的甲基化？)

对于调节区，百岁老人DNA中最低甲基化的序列主要存在于CpG缺失的启动子和组织特异性基因中，而CpG岛启动子中的DNA甲基化水平较高。

我们利用45万个CpG位点DNA甲基化微阵列，将研究扩展到更大的新生儿和非老年样本队列，加强了在高龄人群中观察到更多低甲基化的DNA序列。

Fig. 2. DMRs of NB and Y103.

WGBS和45万名中年人的分析表明，DNA甲基体存在于新生儿和非老年/百岁老人群体的十字路口。

我们的研究构成了在单核苷酸分辨率水平上对人类生命极端点的独特DNA甲基化分析。

Fig. 3. WGBS data validation with a 450-K CpG site DNA methylation microarray.

遗传漂移: 通俗点说就是本来一大群动物（这里用动物举例，其他生物也类似哦）具有很多种遗传性状－－就比如说是很多种颜色的猫吧。由于群体的数量够大，相互间的遗传交流没有阻隔（就是都可以交配－－只要他们自己愿意），所以各种颜色的基因都会保留（至少是长时间的保留）。可是如果其中一小群被隔离了（可能是自然的结果，也可能是人为的），即使这小群猫各种颜色的都有，但由于数量的限制，他们的基因在传给后代的时候可能会丢掉几种颜色（这就是等位基因的丢失），而别的性状的等位基因在这个小群中所占的比例增大。而且这种情况会随着代数的增加越来越厉害，就形成了遗传漂变。由于遗传具有随机性，因此被称为随机遗传漂变。 我们所熟悉的漂变就是人工选种、人工育苗等－－人为地决定哪些个体可以交配，使得某种性状保留下来，就培养出了特殊的品种。自然界也有漂变，而且如果被分隔的小群运气足够好，能够维持很多代而不灭亡，或者说及生物种姓遗传漂移时进化出新的性状以适应新的环境，那么就可能有区别于原种群的新的品种出现。如果时间够长，与原种群差异足够大，就可能形成新的亚种、甚至种。　但是随着人类对自然界的破坏，尤其是道路、城市、农田等对自然界的分隔，导致很多生物被隔离成了极小的种群。在这种情况下，遗传漂变使得小种群的存活非常危险－－极端的例子就是近亲交配。由于遗传的随机性，因此致病等位基因也有相当大的积累可能，很容易导致下一代都患有某种病，这对于一小群被分隔的生物而言无异于灭顶之灾。总之，漂变发生在小种群中。如果这个小种群不是小到没有进化的机会，那么可能会有新的生物进化出来，但这样的情况很少－－人出现以前可能多一些，而且需要上万年的时间。很多时候小种群都很小，因此迎接它们的可能只有灭绝的结局－－只是坚持的时间长短而已。 另：现在我国重点保护的大熊猫、扬子鳄、华南虎等大型动物都有这个问题，科学家们正在想办法解决。 #漂变指的是某一基因型在总体的基因型中所占的比例的变化。比如Aa的后代是AA:Aa:aa=1:2:1。如果这个后代群体中可以随机自由杂交，那么比例可以维持。但若是只有每种基因型自交，那么这个比例就随代数而改变。这个现象就叫漂变。漂变是英文“shift”翻译过来的，可以理解为比例权重在各种基因型之间“shift”。

原文摘要：

Human aging cannot be fully understood in terms of the constrained genetic setting. 

Epigenetic drift is an alternative means of explaining age-associated alterations. 

To address this issue, we performed whole-genome bisulfite sequencing (WGBS) of newborn and centenarian genomes. 

centenarian [ˌsentɪˈneriən]:someone who is at least 100 years old(A person of high reputation is often respected)

The centenarian DNA had a lower DNA methylation content and a reduced correlation in the methylation status of neighboring cytosine--phosphate--guanine (CpGs) throughout the genome in comparison with the more homogeneously methylated newborn DNA. 

The more hypomethylated CpGs observed in the centenarian DNA compared with the neonate covered all genomic compartments, such as promoters, exonic, intronic, and intergenic regions. 

For regulatory regions, the most hypomethylated sequences in the centenarian DNA were present mainly at CpG-poor promoters and in tissue-specific genes, whereas a greater level of DNA methylation was observed in CpG island promoters. （DNA methylation should be low in CpG island because of RNAP blocking, but DNA methylation  is shifted here）

We extended the study to a larger cohort of newborn and nonagenarian samples using a 450,000 CpG-site DNA methylation microarray that reinforced the observation of more hypomethylated DNA sequences in the advanced age group. WGBS and 450,000 analyses of middle-age individuals demonstrated DNA methylomes in the crossroad between the newborn and the nonagenarian/centenarian groups. Our study constitutes a unique DNA methylation analysis of the extreme points of human life at a single-nucleotide resolution level.

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参考文献：https:///10.1073/pnas.1120658109

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