ADP‐ribosylation of histone variant H2AX promotes base excision repair
|核心内容：
ADP核糖基化 是一种蛋白转录后修饰，可逆 。
单ADP核糖基化： 即在聚ADP核糖聚合酶（PARPs） 催化下，以辅酶Ⅰ（NAD+ )为底物，通过释放烟酰胺 将ADP核糖 转移到蛋白氨基酸残基上的过程。
NAD+
单ADP核糖基化修饰的蛋白可继续进行ADP 核糖基化（多聚ADP核糖基化）。
多聚ADP核糖基化
在细胞中，单ADP核糖基化相比多聚ADP核糖基化更为普遍。毕竟是可逆的，可以理解为单ADP核糖基化的概率为P，那么多聚ADP核糖基化就是P的N次方，毕竟P小于1，后者显然更低。
大多数的多聚ADP核糖基化链出现在细胞核蛋白，而单ADP核糖基化多在细胞核外的蛋白。 （细胞核的空间比细胞质狭窄，发生碰撞的概率更大，ADP核糖基化 功能与维持基因组稳定性最相关，这也与它的细胞定位相呼应 ）
所有的组蛋白(包括连接组蛋白H1)均可发生单ADP核糖基化或者多聚ADP核糖基化。
（由于组蛋白与游离的多聚ADP核糖的紧密联系）科研人员提出了一种hypothesis：DNA损伤后，组蛋白修饰会影响染色质结构的解凝以及固缩。（组蛋白的乙酰化确实会提高染色质的转录活性，进而提高基因的表达）
组蛋白的乙酰化
根据这种假说，在损伤区域的DNA双链断裂后，会激活PARP1（以及小部分PARP2）所催化的多聚ADP核糖基化，此过程会分离出DNA上的组蛋白或者核小体 ，并使损伤的DNA开始被修复。（染色质解聚后才具有活性，同时也会增加其被自由基等亲核分子攻击，但也只有打开过后才能被正确修复。这是一种矛盾，两者最佳的状态是需要转录或修复的时候解聚，不需要的时候浓缩，所以染色质的动态变化的维持非常重要）
大量的多聚ADP核糖与组蛋白结合，促进损伤DNA的修复，提示ADP核糖基化可能在细胞中有增强DNA损伤修复 的功能。
DNA损伤反应优化与组蛋白的ADP-核糖基化有关。 研究人员利用无偏质谱鉴定了组蛋白H2AX变异的谷氨酸残基141（E141） 在DNA氧化损伤后是ADP-核糖化的。（H2AX-E141-ADP-核糖化）
对野生型H2AX和ADP核糖基化缺陷E141A突变体进行的深入研究表明，H2AX ADP核糖基化在碱基切除修复（BER） 中起着关键作用。 机制上，E141上的ADP-核糖基化介导了Neil3糖基化酶 在BER的DNA损伤部位的募集 。 此外，这种ADP-核糖基化的丧失增强了DNA氧化损伤时H2AX的丝氨酸139磷酸化（γH2AX） ，并错误地 导致DNA双链断裂（DSB）反应因子的积累 。 这些结果表明H2AX-ADP-核糖基化 不仅促进了BER修复，而且抑制了γH2AX介导的DSB反应。 #H2A参与DNA的组装，H2AX磷酸化（S139）作为DSBs的感应信号募集双链损伤修复因子来维持基因组的稳定性；而H2AX-ADP核糖基化有利于碱基切除修复（BER）;且两种修饰互为拮抗作用。以此消彼长的方式实现两种生物功能的平衡。
However, the underlying molecular mechanism of DNA damage‐induced histone ADP‐ribosylation remains elusive.
Herein, using unbiased mass spectrometry, we identify that glutamate residue 141 (E141) of variant histone H2AX is ADP‐ribosylated following oxidative DNA damage.
In‐depth studies performed with wild‐type H2AX and the ADP‐ribosylation‐deficient E141A mutant suggest that H2AX ADP‐ribosylation plays a critical role in base excision repair (BER).
Mechanistically, ADP‐ribosylation on E141 mediates the recruitment of Neil3 glycosylase to the sites of DNA damage for BER.
Moreover, loss of this ADP‐ribosylation enhances serine‐139 phosphorylation of H2AX (γH2AX) upon oxidative DNA damage and erroneously causes the accumulation of DNA double‐strand break (DSB) response factors. Taken together, these results reveal that H2AX ADP‐ribosylation not only facilitates BER repair, but also suppresses the γH2AX‐mediated DSB response.
The role of histone ADP‐ribosylation after DNA damage has remained elusive. Here, ADP‐ribosylation of histone variant H2AX on a specific residue upon oxidative damage is found to not only promote base excision repair (BER) , but to also suppress γH2AX‐associated DNA double‐strand break (DSB) responses.
Glutamate residue 141 (E141) of histone H2AX is ADP‐ribosylated following oxidative DNA damage.
ADP‐ribosylation on E141 mediates recruitment of the BER glycosylase Neil3 to the sites of oxidative damage.
H2AX E141A mutation abolishes ADP‐ribosylation and enhances serine‐139 phosphorylation to create γH2AX upon oxidative damage.
Oxidative damage‐induced γH2AX formation in H2AX‐E141A mutants causes erroneous accumulation of DSB response factors.
ADP核糖基化 功能：与 维持基因组稳定性，转录调节、能量代谢、细胞凋亡、细胞分化与信号转导等很多重要的生命活动相关。
参考文献：
https://www./doi/epdf/10.15252/embj.2020104542
http://www./cn/wxshow.asp?id=4449
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