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在过去两年中，成千上万人感染了SARS-CoV-2。有些年轻患者因此死亡，而有些经历过1918年大流感的百岁老人在感染后没有出现严重的呼吸道症状。 这些观察结果掩盖了早期出现的一个关键风险因素：年龄每大5岁，死亡风险翻一番。共病也被证明会影响预后，但相对风险较低。风险因素并不能解释因果关系，问题依然存在：为什么在80岁以上人群中有超过10%的人感染SARS-CoV-2后死亡，而18岁以下人群中只有不到0.001%的人感染SARS-CoV-2后死亡？ 自大流行开始以来，COVID人类遗传学研究（COVID Human Genetic Effort, CHGE）招募了SARS-CoV-2感染者，这些患者表现出轻度感染、重症或危重症（需要补充氧气）。研究人员对这些患者的外显子进行了测序，以验证他们的假设，即有些致命性COVID-19患者具有潜在的先天免疫错误（errors of immunity, IEI）。 已知干扰素调节因子7（interferon regulatory factor 7, IRF7）突变是严重病毒感染的基础，如暴发性流感肺炎。在危及生命的COVID-19患者中，包括之前健康的成年人，研究发现IEI影响Toll样受体3（Toll-like receptor 3, TLR3）和IRF7依赖的I型干扰素（interferon, IFN）免疫，并伴有完全或常染色体隐性IRF7或IFN-α/β受体亚型1（IFN-α/β receptor subunit 1, IFNAR1）缺陷。无偏全基因组方法发现，在有危及生命的COVID-19男性患者中，超过1%的患者X连锁基因TLR7的功能变异缺失，导致I型干扰素产生不足。在此遗传学基础上，其他类型的I型干扰素途径缺陷是否可以解释其他患者中危及生命的COVID-19？ 研究报告了抗IFN-γ、白细胞介素-6（IL-6）、IL-17A和IL-17F的自身抗体（auto-Abs）与感染易感性相关。研究人员首先在987例重症COVID-19患者（与超过663名无症状患者对照）队列中检测自身抗体。在重症COVID-19患者中，10%的患者具有免疫球蛋白G（IgG）自身抗体，可中和大量IFN-ω和/或13种不同类型的IFN-α。此外，这些自身抗体阻止IFN-α2在体外阻断SARS-CoV-2。 在多内分泌腺自身免疫综合征1型（autoimmune polyglandular syndrome type-1, APS-1）中，患者从儿童早期开始产生针对I型干扰素的自身抗体。在一组年龄在8岁至48岁感染SARS-CoV-2的APS-1患者中，大多数患者因COVID-19住院治疗，致死率为18%。另一项针对4 000多名严重或危重COVID-19患者的研究发现，在超过15%的重症COVID-19患者中检测到可以中和更高浓度IFN-α2和/或IFN-ω的自身抗体。值得注意的是，1%的患者只有针对IFN-β的自身抗体。而在34 000名未感染者中，中和高浓度I型干扰素的自身抗体随着年龄的增加显著上升。在18岁至69岁人群中，有0.18%的人出现了自身抗体，在70岁至80岁人群中，有1.1%出现了自身抗体，在80岁以上人群中，有3.4%出现了自身抗体。 这些研究结果有助于解释为什么COVID-19在70岁以人群中具有致命性。先前存在的抗I型干扰素自身抗体可以解释一些老年人患严重疾病。 研究意义 SARS-CoV-2感染者可以针对I型干扰素（如IFN-α2、IFN-ω、IFN-β）进行自身抗体检测，而在高危人群（如70岁及以上的人，或有自身免疫症状的患者）中，这些检测可以随时进行。自身抗体阳性患者应优先接种SARS-CoV-2疫苗，但不能接种减毒活疫苗。在感染的情况下，这些患者应该住院治疗，如果他们既没有肺炎，也没有抗IFN-β的自身抗体，他们将受益于抗病毒药物、单克隆抗体和/或IFN-β的早期治疗。对感染SARS-CoV-2的患者早期给予I型干扰素可以防止病毒增殖和不受控制的感染，避免导致细胞因子风暴和危及生命的COVID-19。 除COVID-19外，许多其他病毒性疾病的严重程度随着年龄的增长而增加，表明抗I型干扰素的自身抗体可能在重症患者中发挥作用。之前已经证明，中和I型干扰素的自身抗体与接种黄热病减毒活疫苗后1/3的不良反应有关。因此，这些自身抗体似乎也可能是其他病毒感染的基础，尤其是那些严重程度随年龄增长而增加的病毒感染。 流感每年影响全球数百万人，导致20万至65万人死亡。目前尚不清楚为什么流感在老年患者中的致死率高，其中有些死亡可能是由于中和I型干扰素的自身抗体所致。为什么抗干扰素的自身抗体的流行率会随着年龄的增长而增加？这一问题的答案可能为一开始就预防自体抗体产生，或者在感染前有针对性地去除自身抗体的靶向治疗提供启示。 推荐 · 阅读 |
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