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SARS-CoV-2感染中的第二方因素：人体免疫系统除了最外层的共生微生物，人体免疫系统还包括两大组分：先天免疫和获得性免疫。先天免疫是非特异性的，针对一切感染；而特异性免疫系统可专门针对特定感染原，并在初次感染后保留对于感染原的记忆，再次接触感染后能快速做出应对。感染后，人体最先做出免疫反应的是先天免疫系统，平均而言6-10天后才会产生足够的特异性免疫细胞来抵抗病毒，有好的共生微生物和强劲免疫功能的人1-2天就结束战斗，差的人会拖延一个月甚至几个月。
人的鼻腔、鼻窦、咽喉、颊黏膜和支气管上皮细胞、纤毛细胞、2型肺细胞、肺部巨噬细胞和肺内支气管上皮细胞中均有ACE2表达，是新冠病毒初期感染时欺骗和绑架的目标。病毒入侵后，人体先天免疫系统使用各种模式识别受体 (PRR) 来检测病毒的存在，主要有两种机制检测冠状病毒：- 免疫细胞识别病毒。专门的免疫细胞如浆细胞样树突状细胞可通过 Toll 样受体 7 (TLR7) 检测核内体中传入的病毒基因组 RNA，常规树突状细胞和髓样细胞则通过TLR8识别。研究确认，TLR7和TLR8在肺组织中都有表达，两者均可诱导促炎细胞因子以响应 SARS-CoV（非典病毒） 和 SARS-CoV-2（新冠病毒）。TLR7 在脑、皮肤和淋巴组织中的表达水平高于肺，而TLR8 则主要在肺和淋巴组织中表达。
- 受感染细胞识别病毒。在病毒复制过程中产生的双链RNA中间体可以被 RIG-I 和 MDA5 等细胞溶质 RNA 传感器或 RIG-I 样受体 (RLR) 识别。这些衔接子激活干扰素调节因子（IRF3 和 7）及其核易位，而它们在此处结合干扰素启动子。
病毒RNA与这些受体的结合会激活先天免疫系统的干扰素（IFN）级联信号反应。IFN-I包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-ω 和 IFN-κ，主要由呼吸道上皮细胞、内皮细胞、肺泡巨噬细胞 、自然杀伤 (NK) 细胞、树突状细胞以及单核巨噬细胞产生。除了干扰素，IL-1β、IL-6和TNF-α等促多种炎症细胞因子表达都会增加。在感染早期，上呼吸道有效启动干扰素反应（IFN-I-III 反应）有助于快速清除病毒，并阻止病毒传播到下呼吸道。而病毒进入下呼吸道引起的肺部IFN反应很容易引发细胞因子风暴和组织损伤。病毒也会通过多种病毒蛋白（如Nsp1,3,6,13,14,15&16）来阻止干扰素反应各个阶段的信号传导，破坏干扰素反应。干扰素反应及相关炎症因子会导致巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞 和中性粒细胞大量游离到肺部，虽然有助于清除病毒，但也可导致组织损伤。动物实验表明，在感染早期或者提前增强干扰素反应，能抑制病毒复制，减轻感染。临床试验也发现，危重病人IFN-a2b 雾化治疗可缩短住院时间，但这种治疗却对中症患者无益。研究发现，重症感染者中约10%体内有抗IFN自身抗体，而轻症和中症感染者体内没有；一些有IFN生成相关遗传缺陷的人，由于不能有效启动上呼吸道IFN反应，感染后往往会发展为重症。成功的干扰素反应激活，导致有限的病毒进入、翻译、复制和组装，有助于在前期识别和清除受感染的细胞，为适应性免疫的加速发展提供所有必要条件 。一旦通过先天防御，病毒则会面临主要组织相容性复合体 (MHC) Ⅰ 类和 Ⅱ类以及直接自然杀伤 (NK) 细胞激活。NK细胞占人体循环淋巴细胞的 5-20% 和外周血单核细胞总数的 15%，能够识别并清除受病毒感染的细胞。
MHC-Ⅰ分子在几乎所有类型细胞的细胞膜上均有表达，对于 CD8+T细胞免疫非常重要。MHC-Ⅱ 分子主要在抗原呈递细胞膜（巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、B 细胞）上和少量非免疫细胞（如肺泡Ⅱ细胞）膜上表达，对于 B 细胞活化、增殖和分化以及 CD4+T 细胞免疫非常重要。当抗原提呈细胞识别了SARS-CoV-2 的结构蛋白，并通过MHC呈递将信息传递给幼稚T细胞（也称初始T细胞）时，I类MHC 呈递会激活 CD8+T细胞，II 类 MHC呈递激活 CD4+T细胞，导致各种类型的效应 CD4+和 CD8+T细胞的激活和分化，其中一些会迁移到肺部，分别通过效应细胞因子的产生和诱导受感染细胞的直接裂解来协调病毒清除。宿主细胞感染病毒后，在合成病毒蛋白的加工过程中，病毒序列会在细胞表面的MHC类分子中呈现出来，CD8+T 和 CD4+细胞均可识别病毒序列，检测出含有复制病毒的细胞（即受感染细胞）。这些细胞毒性T细胞（主要是CD8+）会攻击受感染的细胞，裂解这些细胞，阻止病毒复制，并释放IFN-γ和TNF-α等抗病毒细胞因子。初始CD4+T 细胞还可分化为Th1、Th17、Treg 和滤泡辅助性T细胞（Tfh）。Th1会释放IFN-γ等细胞因子，介导NK细胞和细胞毒性T细胞等效应细胞清除病毒，进一步激活常驻巨噬细胞，募集外来巨噬细胞。Th17会募集中性粒细胞，此外其他淋巴细胞也都会向炎症部位聚集，释放促炎症细胞因子，这些都会增强抗病毒和促炎活性。Tfh能促进淋巴结中的 B 细胞增殖和分化为产生抗体的浆细胞，还参与维持 CD8+T 细胞的功能。初始B细胞在与病毒和Tfh结合后，经过增殖、超突变、阳性选择等过程分化为分泌抗体的浆细胞，产生针对病毒抗原的特异性抗体。抗体可通过阻断病毒刺突蛋白与 ACE2 受体的结合来中和 SARS-CoV-2，并可通过与补体和 Fc 受体结合来促进中和功能。大部分中和抗体与刺突蛋白的受体结合域表位（RBD）结合（90%以上），一些抗体还能模仿ACE2与病毒结合后使膜融合蛋白失效从而使病毒无法欺骗和感染细胞。
感染 SARS-CoV-2 或接种疫苗后，最早产生的抗体类型是IgD 和 IgM，接着是IgA, 最后是IgG。一般在感染后7-9天左右开始产生IgM 抗体，这种抗体对抗原具有高亲和力，并在调理作用中发挥关键作用。IgA 抗体紧随 IgM 产生，血清水平高于 IgM，是粘膜表面和分泌物中的主要抗体类别，主导早期中和反应。IgG 抗体通常出现在免疫反应的后期，因为它们需要时间来获得高亲和力和更有效的中和病原体的能力，激活补体途径，并通过抗体依赖性细胞毒性杀死受感染的细胞。抗体滴度在感染后2-5周到达早期峰值，5-6个月时到达顶峰，之后在 3-4 个月内下降 5 倍至 10 倍，甚至可能不到顶峰值的7%。一般IgG衰减速度较慢， 而IgM 和 IgA 会迅速衰减；核衣壳蛋白抗体衰减较快，而刺突蛋白抗体可持续6-12个月。记忆B细胞可长期存在，但随着新的病毒突变株的出现，抗体的中和效果会降低。病毒特异性的CD4+和 CD8+T 细胞能结合病毒的多种结构和非结构蛋白（包括但不限于刺突蛋白），应对病毒免疫逃逸的能力更强，且这些病毒特异性的T细胞在感染后至少持续存在12个月，具有更强大的保护能力。临床研究发现，中和抗体滴度与新冠的疾病严重程度减轻无关，而病毒特异性CD4+和 CD8+T 细胞与疾病严重程度降低有关。在无症状或者轻症感染者的病毒清除过程中，病毒特异性T 细胞的快速部署在抑制病毒复制中发挥了重要作用，而病毒特异性抗体的出现则要滞后1-2周；在重症感染者中，则经常出现CD4+和 /或CD8+T 细胞的耗竭，炎症反应增强但T细胞数量显著减少。在免疫介导的病毒清除后，病毒特异性 T 和 B 细胞中有一部分会作为记忆细胞持续存在。这些记忆T细胞和记忆B细胞有些进入血液和循环，有些则在组织中长期驻留以介导局部免疫保护感染部位。这种由细胞介导的免疫和记忆反应介导的免疫持续时间往往比抗体更长。在消除病毒后炎症的消退过程中，适应性调节细胞（例如调节性 T 细胞和 B 细胞）和先天免疫细胞（例如巨噬细胞和调节性树突状细胞）也有贡献。与感染相似，疫苗接种也会引起抗体分泌和特异性细胞淋巴细胞分化，增强人体对于这种病毒的免疫力。当再次检测到感染过/接种过疫苗的病毒时，免疫系统能快速做出反应，迅速清除病毒。
新冠抗体主要是与病毒RBD区域特定位点结合来中和病毒和防治感染，在不断的感染和突变过程中，狡猾的病毒会不断更换马甲来反制宿主的抵抗，当新冠病毒RBD区域发生改变不再与抗体结合或者结合效率降低的病毒株就能躲避抗体攻击，并能成功扩散出去的时，即成为新的流行株，这也被人们称之为免疫逃逸。此时人体就是常听到的再次感染新冠病毒的不同毒株。需要强调的是：虽然本文中分开介绍了先天免疫和特异性免疫的抗病毒作用，两者并非相互独立，完全一前一后，而是相互协调相互影响，共同应对病毒感染这一重大事件。感染SARS-CoV-2后，极少部分有严重基础病或免疫先天后天缺损的感染者更容易发展为重症甚至死亡。
重症感染的患者往往表现出有限或延迟的干扰素反应、抗原呈递功能改变、或组织驻留巨噬细胞池改变，而无法及时有效地进行抗病毒反应，导致病毒的持续感染复制诱发长期的组织损伤。而在免疫角度则是延迟的干扰素反应和无法控制的炎症反应。无法控制的炎症反应包括异常的骨髓反应（如循环中的过量未成熟单核细胞、中性粒细胞和骨髓祖细胞）、大量的致病性自身抗体（如靶向核抗原、磷脂、T细胞抗原、B细胞抗原、趋化因子或细胞因子的抗体），以及血管损伤等。延迟的干扰素反应会导致特异性免疫的延迟，促炎症反应持续走高而保护性特异免疫反应不足，甚至引起免疫耗竭，比如NK细胞耗竭、肺泡巨噬细胞耗竭、T细胞耗竭、呼吸道广泛的细胞浸润等等。细胞因子风暴(cytokine storm）的特征是白介素 IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ 和肿瘤坏死因子-α 等炎性细胞因子的过度产生，是很多人恐惧新冠的重要原因之一，在一些人心中甚至成了新冠患者危及生命的代名词，因为多先进的医疗设备和药物以及医术精湛的医生都束手无策。实际上，只有极少数新冠感染者会发生细胞因子风暴（新冠引起急性呼吸窘迫综合征），新冠感染也不是细胞因子风暴的唯一诱因。在脓毒血症、嵌合抗原受体T细胞疗法、流感、SARS、HIV，MERS等病毒感染中都可能发生细胞因子风暴。
在人类尚未建立起对付新冠病毒的有效机制前，对于感染后出现过度炎症的情况，医生只能针对症状采取一定的抗炎治疗。英国的一项大型康复试验发现：如果给予接受机械通气或氧气支持的患者使用地塞米松（一种糖皮质激素）治疗可降低死亡率，但也发现对轻度疾病患者并不是锦上添花，而更可能是雪上加霜，产生负面影响。在免疫系统的努力下，大部分感染者在感染2天-2周左右清除病毒，也有少数人在感染几个月后体内还能检测到病毒或病毒抗原&RNA，还有人在感染3个月后还可能遭受一些无法被其他原因解释的不适症状（也被称为长新冠）。这些不单与病毒有关，还与感染造成的组织损伤、持续的高炎症水平和消化道菌群异常有关，同时也有新冠恐惧症等心理因素导致皮质醇水平居高不下而产生的各自不适。食与心会在介绍完4方面因素后进行详细分析。
食与心温馨总结：免疫系统是人体对抗感染（比如新冠病毒感染）的主力，功能良好的先天免疫和特异性免疫系统能让人更快消灭病毒，更快康复。需要强调的是：人体战胜和清除病毒并不是一个无损过程，而更可能伴随着大量的细胞伤亡。除了阵亡的免疫细胞（比如脓液、浓痰中含有大量死亡的中性粒细胞），受感染的细胞可能被病毒信号诱发凋亡，也可能被免疫细胞消灭，而感染过程中的这些细胞损耗需要时间来逐渐恢复。一般来说，病毒感染时间越长，造成的身体损伤越大，需要的修复时间也越长。修复的时间和速度很大程度取决于个体的免疫力，而免疫力很大程度依赖于自身的共生微生物。实际上转阴只意味着没有检测到病毒或者抗原，并不意味着痊愈，更不意味着免疫系统的工作已经结束。转阴后抗病毒免疫战斗缓慢消退，促炎症反应与抗炎症反应的转换和平衡逐渐完善。综上，要想更有效地防治病毒感染，从免疫角度，可以采取以下4种方法：
- 不要吃太饱。过量进食会抢占免疫系统资源来识别和消化食物，从而减少抗病毒的免疫能力。进一步了解可参考拯救脸盲的免疫系统（二）：减负。进食控制可以提升个体免疫系统的功能已经是生命科学研究中的基本共识。很多人对专家提议多吃一些高蛋白食物产生严重误解，认为这几天要吃掉两个星期的食物就是多吃，其实并不是这样，是应该在饮食中适量增加优质蛋白类食物的比例，而不是食物的总量。
- 补充益生菌。有益共生微生物参与调节人类的消化系统，免疫系统，神经系统和内分泌系统。动物研究发现，特定益生菌能调节免疫细胞分化，增强免疫力。临床研究发现，补充特定益生菌能减轻新冠感染症状，加速康复。食与心研究室在中国、日本和美国的调查也发现，经常食用自制NS8酸奶的人，病毒感染频率明显减小，感染后症状更轻，康复更快。这类的研究和观察在20多年以来一直有不同的研究团队在实验中验证过这些机理。
- 食用无添加发酵食物。无添加发酵食物中除了含有活性益生菌，还含有菌的活性发酵产物如短链脂肪酸，而短链脂肪酸能调节免疫细胞分化，增强抗病毒能力。牢记一条，食物的类型决定了你的肠道菌群类型，肠道菌群的类型决定了你的健康水平。
虽然人类无法直接命令或者操纵自己的免疫系统，但几万年来进化出的人体免疫在应对感染方面仍然是十分高效和聪明的，最先进的大脑以及AI智能系统也无法比拟。只要我们不盲目地给免疫系统增加负担（第1和2条），多给免疫系统增加助力（第3和4条），大部分人都能在疫情之后幸存下来，正如人类在数十万年的进化史中表现的那样。除了免疫系统，血管紧张素系统也在感染后果中也发挥着关键作用。下期食与心将从这一角度来介绍怎样防治感染，敬请期待！
1. https://pubmed.ncbi.nlm./34022154/2. https://www./doi/10.1126/science.abm8108
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