盘点 | 原发性肝癌的免疫治疗方案

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占85%～90%。肝癌的治疗方式如肝切除术或肝移植术仅适用于早期患者，现有的全身治疗方案疗效也有限。

本文是美国学者发表在Hepatology（影响因子：14.679）上的一篇综述，总结了目前的一些免疫治疗方案，包括免疫检查点抑制剂联合靶向治疗、免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗以及疾病早期的免疫治疗。

免疫检查点抑制剂联合靶向治疗

1. CTLA-4靶向单抗

一项单组II期研究纳入21例晚期HCC、Child-Pugh A级或B级合并丙型肝炎患者，对抗CTLA-4抗体Tremelimumab进行评估。结果显示分别有45%和25%的患者出现3级AST和ALT升高。其中可评估疗效的17例患者的客观缓解率（ORR）为17%。全部21例患者的意向治疗分析显示，中位疾病进展时间（TTP）为6.48个月（95%CI 3.95-9.14），中位总生存期（OS）为8.2个月（95%CI 4.64-21.34）。

2. PD-1靶向单抗

目前，虽然PD-1单抗在I/II期研究中均出现ORR（14%~20%）和持久缓解，但将纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）作为一线治疗药物和将帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）作为二线治疗药物的III期研究均显示，患者的OS在统计学上无显著改善。开发生物标志物以改善患者的治疗选择，以及对联合治疗的研究，或许能激发出免疫检查点抑制剂治疗HCC的全部潜力。

3. PD-1单抗的生物标志物探索

在接受抗PD-1单抗治疗的晚期HCC患者中，几种潜在的生物标志物可能与ORR和OS改善相关。在CheckMate 040试验中，晚期HCC患者接受Nivolumab单抗治疗，结果显示，肿瘤细胞PD-L1表达增加的患者，ORR显著更高[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）vs病情稳定（SD），p=0.00009]。此外，CD3表达也与ORR显著相关（CR+PRvs.SD，p=0.05）。在可评估的37例肿瘤患者子集中，部分炎症标志物如IFN-γ mRNA和T细胞耗竭与抗PD-1治疗后ORR和OS改善显著相关。相反，Wnt/β-catenin的突变与接受抗PD-1治疗的HCC患者的不良预后相关。总之，这仍是一个需要积极研究的领域，多种生物标志物相组合可能有助于改善患者的治疗选择。

免疫检查点抑制剂联合治疗

1. 抗PD-1/PD-L1和抗VEGF轴靶向药物联合使用

临床前研究已证实联合阻断PD-1和VEGF轴具有协同抗肿瘤作用。美国FDA已批准仑伐替尼（Lenvatinib）作为不可切除的HCC患者的一线治疗药物。瑞戈非尼（Regorafenib）已获批作为索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的二线治疗药物。卡博替尼（Cabozantinib）获批作为晚期HCC的二线和三线药物。虽然这些联合治疗方案具有显著的抗肿瘤潜力，但其疗效可能受到不良事件（AE）的影响，目前正在进行晚期HCC临床试验，以确定这些联合治疗方案的疗效以及安全性。

2. 抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4靶向药物联合使用

CheckMate 040队列研究评估了接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，应用抗CTLA4抗体易普利姆玛（Ipilimumab）和Nivolumab联合治疗的安全性和疗效，结果显示ORR为32%，中位OS为23个月。美国FDA于2020年3月加速批准Ipilimumab 3 mg/kg和Nivolumab 1 mg/kg联合治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。该联合疗法的3~4级治疗相关AE发生率相对较高，为53%。57.1%的免疫介导患者需要使用类固醇。

免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗

基于细胞的免疫治疗，如TIL或CIK细胞过继免疫治疗具有强效的抗肿瘤作用，且对正常细胞毒性较小。在一项纳入230例接受过手术切除、射频消融（RFA）或经皮注入乙醇疗法的HCC患者中，评估活化CIK细胞在辅助治疗中的疗效和安全性，结果显示，CIK治疗组和对照组均未达到OS，但CIK治疗组的OS更长（HR 0.21，95%CI 0.06-0.75，p=0.008）。虽然CIK治疗组的总体AE发生率显著较高（62%vs.41%，p=0.002），但两组的严重AE发生率相似（7.8%vs.3.5%，p=0.15）。

疾病早期的免疫治疗

局部治疗（如RFA、经动脉化疗栓塞、放射栓塞或外放射治疗）是治疗局限于肝脏的不可切除性HCC的一种选择。局部治疗和免疫检查点抑制剂联合治疗的效果有待探究，理论上免疫检查点抑制剂可通过介导免疫原性细胞死亡和抗原释放，促进外周免疫应答。一项纳入32例HCC患者的队列研究，在接受RFA的患者中给予抗CTLA4抗体Tremelimumab，结果显示，在可评估的19例患者中有5例达到PR，且出现肿瘤内CD8+T细胞蓄积增加。

文献索引：

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版). 中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.

[2] Rizvi S, Wang J, El-Khoueiry AB. Liver Cancer Immunity. Hepatology 2020 Jun 09. DOI：10.1002/hep.31416.