《国家基层糖尿病防治管理指南（2022）》发布！慢性并发症检查更完善，DPN管理上升新高度

尚振奇 2022-06-15 发布于吉林

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目前我国约有1.4亿糖尿病患者，且患病率呈持续上升态势，农村人群患病率增长快速，基层糖尿病防治任务极为艰巨。《国家基层糖尿病防治管理指南》的出台为规范基层糖尿病防治提供了重要指导。结合近年来国内外研究最新进展，今年发表的2022版指南^[1]在2018版^[2]基础上进行了更新。其中，在慢性并发症检查方面，2022版指南更趋完善，糖尿病周围神经病变（DPN）被单独列出，凸显了DPN管理的重要性。

一、2022版指南单独列出DPN，

明确其筛查与诊断标准

2018版指南^[2]慢性并发症检查包括糖尿病肾脏病变（DKD）、糖尿病足、糖尿病视网膜病变（DR）三部分，其中糖尿病足部分涉及周围神经评估。2022版指南^[1]更加完善，慢性并发症检查包括DKD、DR、DPN、糖尿病下肢动脉病变与足病四部分，DPN被单独列出，并详细介绍了其筛查和诊断标准：

筛查：推荐基层医疗卫生机构为所有2型糖尿病（T2DM）患者每年至少进行一次周围神经病变筛查，包括踝反射、针刺痛觉、震动觉、10g尼龙单丝压力觉、温度觉，有条件可进行神经电生理检查。

诊断标准：①具有明确的糖尿病病史。②在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变。③出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5项检查（踝反射、震动觉、压力觉、温度觉、针刺痛觉）任意1项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常也可诊断。④除外其他原因所致的神经病变，包括具有神经毒性的药物（如化疗药物）、维生素B₁₂缺乏、颈腰椎疾病（压迫、狭窄、退行性变）、脑梗死、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、遗传性神经病变和血管炎、感染（如获得性免疫缺陷综合征）及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以进行神经电生理检查。

二、基层为何需重视DPN管理？

从防治现状谈起

患病率高，且有多种危险因素

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，约50%糖尿病患者最终会发生远端对称性多发性神经病变（DSPN）^[3]，且早在糖尿病前期即可发生^[4]。一项全国多中心研究发现，我国DSPN患病率高达53%^[5]。T2DM患者神经病变的发生发展与糖尿病病程、血糖控制状况、肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度炎症等因素相关，病程10年以上者易出现明显的神经病变临床表现^[6-10]。而且，DPN是糖尿病足、溃疡、感染和截肢发生的主要原因之一。

发病机制复杂，临床表现多样

糖尿病神经病变的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所致一系列病理生理变化相关，如多元醇途径激活、氨基已糖旁路激活、蛋白激酶C活性增加、晚期糖基化终产物在神经和（或）血管聚积、代谢异常产生大量氧自由基等。糖尿病所致周围神经损害表现多样，最常见早期症状为疼痛和感觉异常，50%糖尿病患者会出现疼痛^[11]，但多达50%患者可能无症状^[12]而被漏诊和延误治疗。

缺乏针对神经损伤的有效治疗方法

虽然目前已有多种药物可用，但在糖尿病各种并发症中，DPN治疗效果较差，药物疗效有限，其治疗主要包括针对病因和发病机制治疗以及对症治疗。但鉴于DPN发病机制复杂，目前仍缺乏针对神经损伤的有效治疗方法，故早期筛查和干预至关重要。

三、积极预防和早期干预DPN，

有助于改善患者预后

控制血糖和改善生活方式

糖尿病神经病变的发病率和严重程度与高血糖的持续时间和血糖水平呈正相关^[13]。因此，早期控制血糖意义重大。健康的生活方式可以降低糖尿病神经病变发病风险，延缓危险因素发展进程，故糖尿病前期、代谢综合征以及T2DM患者需进行生活方式干预以预防DPN发生^[14]。

针对病因和发病机制治疗

包括控制血糖、营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环等以及一些中药。在针对发病机制的治疗中，醛糖还原酶抑制剂依帕司他是受到包括《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[15]和《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）》^[14]在内的国内外权威指南/共识推荐的药物，在临床中得到广泛应用。

早在1996年，一项纳入5249例DPN患者的大样本研究^[16]就证实，依帕司他可以有效改善神经功能（图1）、疼痛症状以及感觉异常。一项纳入604例糖尿病神经病变患者的研究^[17]显示，依帕司他能够抑制患者运动神经传导速度恶化，且对不同HbA_1c水平患者均有效（图2），即使在年龄超过65岁和糖尿病病史超过10年的患者中仍有效，且未出现严重不良反应；此外，依帕司他还可改善神经病变的主观症状如上肢/下肢麻木、感觉异常/减退、痉挛，长期服用对血糖水平无显著影响。

图1. 依帕司他明显改善DPN患者神经功能

图2. 依帕司他抑制糖尿病神经病变患者运动神经传导速度恶化，且对不同HbA_1c水平患者均有效

不仅如此，依帕司他对于DPN患者的微血管并发症亦有一定的影响。在多元logistic回归分析^[18]中，患者的糖尿病神经病变严重程度对DR/DKD进展影响的优势比（OR）为2.131（95%CI：1.102~4.122，P=0.025），而依帕司他治疗相较安慰剂对DR/DKD进展影响的OR为0.323（95%CI：0.132~0.793，P=0.014）（图3）。这些结果表明，DR/DKD随糖尿病神经病变严重程度增加而进展，而依帕司他能够抑制其进展。研究者认为，依帕司他这一效应可能间接源自其预防糖尿病神经病变进展作用以及对醛糖还原酶的抑制作用^[18]。

图3. 多元logistic回归分析依帕司他疗效及患者背景对DR/DKD进展的影响

《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）》^[14]提到，依帕司他能够抑制多元醇通路异常、改善代谢紊乱，有效改善糖尿病神经病变的主观症状和神经传导速度。依帕司他单药长期治疗可以有效改善糖尿病神经病变症状，并延缓疾病进展，尤其是对血糖控制良好、微血管病变轻微的患者^[19]；依帕司他联合α‐硫辛酸（600 mg/d）或甲钴胺治疗糖尿病神经病变，均优于单药治疗^[20]。此外，依帕司他还可改善糖尿病心脏自主神经病变^[21]、糖尿病胃轻瘫^[22]、糖尿病勃起功能障碍^[23]和瞳孔光反射减退^[24]。推荐用法：成人剂量每次50 mg，每日3次，于餐前口服，疗程至少3个月。长期应用耐受性较好，不良反应较少。

疼痛管理

除了针对病因和发病机制的药物治疗以外，糖尿病痛性神经病变患者还需进行疼痛管理，以药物治疗为主，根据病情可酌情使用非药物治疗。药物治疗包括抗惊厥药、5-羟色胺‐去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、阿片类药物、局部应用辣椒素；非药物治疗包括针灸及电刺激治疗^[14]。

需强调的是，对于糖尿病神经病变的筛查、治疗方案的制定和疗效评估在社区处理有困难者，或者经医生判断需上级医院处理的情况，应及时上转至二级及以上医院进行诊治^[1]。

四、结语

糖尿病神经病变危害大，且患病率高，尤其基层需重视其防治。目前尚无针对糖尿病神经损伤的特殊疗法，治疗上主要以对因和对症治疗为主。醛糖还原酶抑制剂可通过有效抑制高血糖状态下异常激活的多元醇通路，针对发病机制治疗糖尿病神经病变，目前临床上应用最广泛的是依帕司他。大量研究证实，依帕司他可有效改善糖尿病神经病变患者的主观症状如上肢/下肢麻木、感觉异常/减退、痉挛，长期服用对血糖水平无显著影响，不良反应率极低，安全性高，可为DPN患者带来明显获益。

参考文献

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1. 国家基层糖尿病防治管理指南(2022). 中华内科杂志. 2022; 61(3): 249-262.

2. 国家基层糖尿病防治管理指南(2018). 中华内科杂志. 2018; 57(12): 885-893.

3. Badiu C. Acta Endocrinologica (Bucharest). 2019; 15: 416.

4. Callaghan BC, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2018; 5(4): 397-405.

5. Zhao Z, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016; 115: 150-156.

6. Pop-Busui R, et al. Diabetes Care. 2017; 40(1): 136-154.

7. Callaghan BC, et al. Diabetologia. 2020; 63(5): 891-897.

8. Feldman EL, et al. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5(1): 42.

9. Han L, et al. Diabetol Metab Syndr. 2015; 7: 14.

10. Liu S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 130: 90-97.