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走进TREM1 TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一种在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面表达的髓系细胞触发受体。TREM-1以两种形式存在：膜结合受体和可溶性蛋白（sTREM-1）。 膜上的TREM-1有3个不同的结构域：一个Ig样结构，一个跨膜部分和一个与适应分子TYROBP（通常称为DAP12）相关联的胞质尾部。这个复合物通过DAP12中带负电的（-）天冬氨酸和TREM-1胞质内尾部带正电的（+）赖氨酸之间独特的静电作用而稳定下来，这对信号转导是必要的。 在TREM-1参与后，DAP12含有ITAMs的胞质部分在其酪氨酸残基上磷酸化，为蛋白酪氨酸激酶提供了一个对接点：ZAP70和SYK。SYK促进包含Cbl、SOS和GRB2的适应性复合物的招募和酪氨酸磷酸化，从而通过PI3K、PLC-Gamma和ERK途径导致下游信号转导。这些途径诱导Ca2 +动员，重新排列肌动蛋白细胞骨架和激活转录因子，如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB，这些转录因子编码促炎症细胞因子、趋化因子和细胞表面分子。 此外，TREM1诱导的PI3K和ERK途径的激活可以通过灭活促凋亡因子来促进线粒体的完整性和细胞生存：BID、BAD和BAX，并抑制CytoC从线粒体释放。（参考1、2） sTREM-1起源的两种假说：在转录时，Trem1基因的替代剪接可导致一个较小的蛋白质的合成，它只包含Ig样结构域。（左） 典型的翻译过程产生TREM-1受体蛋白，它由Ig样结构域和一个跨膜结构域组成。这个受体在被金属蛋白酶（MMPs）裂解后会产生sTREM-1蛋白（II：右）。 在分子结构方面，sTREM-1缺乏跨膜和细胞内结构域，因此缺乏信号转导特性。目前，已知的sTREM-1的主要功能似乎是中和TREM-1的炎症活性。 非感染性疾病潜力靶标 尽管TREM-1的病理生理作用首先在感染性疾病中被发现，但如今，TREM-1被认为在急性（失血性休克、胰腺炎）和慢性（炎症性肠病、风湿病、动脉硬化、银屑病和囊性纤维化）的无菌性炎症中都发挥着重要作用。 紫色条显示TREM-1生物集和选定的基因组数据集之间重叠基因的平均值（45个基因中的×，左Y轴）。红线表示TREM-1信号通路富集的平均意义（- LogP；右Y轴）。红色虚线表示意义的阈值（- logP = 1.3） 在抗癌领域的潜力逐渐被发掘 早期，研究人员发现在COX2/PGE2轴的控制下，TREM-1在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上被证明是上调的，它的参与促进了细胞的侵袭能力（Ho等人，2008，Yuan等人，2014）。 在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的恶性胸腔积液中，sTREM-1的水平增加，而没有感染，使sTREM-1成为患者生存率的独立预测因素。此外，肿瘤组织中TREM-1的表达增加与不良的结果有关（Ho等人，2008）。 IBD与结直肠癌和小肠癌的发病风险增加有关（Rubin, Shaker, & Levin, 2012）。通过LP17抑制TREM-1，在小鼠模型中减弱了结肠炎相关的肿瘤发生（Zhou等人，2013）。 肝细胞癌（HCC）是一种著名的炎症相关癌症。在小鼠二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝细胞癌变模型中删除Trem1，可减弱Kupffer细胞的激活和HCC的发展，这表明TREM-1是肝癌发生中Kupffer细胞激活的一个关键决定因素。HCC细胞的TREM-1表达已在人类中得到证实，并被证明能增加细胞在培养中的迁移能力（Wu等人，2012），证实了TREM-1在癌症转移中的作用。HCC细胞中TREM-1的表达与较差的生存率相关（Liao等人，2012）。这些数据强调了在癌症期间调控TREM-1以防止肿瘤进展的潜在治疗意义。在临床上，在多种实体瘤适应症中，高水平的肿瘤相关髓系浸润与患者预后不佳相关，并且可能是CPI耐药性的来源 (Awad et al. 2018; Bingle et al. 2002)。 鉴于肿瘤相关骨髓细胞的免疫抑制功能，包括单核细胞骨髓衍生抑制细胞（mMDSC）、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），将肿瘤微环境（TME）内的这些细胞重新编程为促炎性细胞，预计将对刺激抗肿瘤免疫力产生重大影响(Guerriero et al. 2017; Jahchan et al. 2019; Raggi and Bosco 2020)。 对免疫抑制性骨髓细胞进行重新编程，同时通过检查点抑制剂的治疗去除T细胞上的 "免疫抑制制动器"，是实体瘤治疗的一种潜在的协同全免疫治疗策略。 （吉满生物现货提供TREM1,TREM2报告基因及表达细胞系，详细数据见文末） 相关药物介绍 Pionyr公司的PY159是一种人源化单克隆抗体（mAb），能特异性地结合表达在骨髓细胞上的TREM1，并通过交联TREM1和通过TREM1/DAP12复合物诱导下游信号传导，发挥激动剂mAb的作用。该项目目前正在进行1期临床试验的评估。 TREM1在TAMs、TANs和免疫抑制性单核细胞上的表达 TREM1在外周血单核细胞和中性粒细胞的细胞表面表达，并被Toll样受体（TLR）配体进一步上调。靶向TREM1为检查点抑制剂（CPI）反应性或抵抗性肿瘤患者提供了一个很好的治疗机会，因为该受体在三个骨髓免疫抑制细胞群（即mMDSC、TANs和TANs）上表达，而且已知TREM1的激活会放大免疫反应。 如下图所示，从III-C期卵巢癌的单细胞免疫分析来看，TREM1在TAM和单核细胞中特别表达。 与TREM2一样，TREM1的表达水平已被证明在癌症组织与正常组织中更高，这可能是由于癌症组织中存在TREM1阳性的骨髓细胞浸润。TREM1的水平也被证明与多种实体瘤类型中较差的病人预后相关。这里显示的例子是乳腺癌，其中TREM1的高水平已被证明与病人的生存概率较低有关。 PY159的作用机制包括激活TREM1信号，使抑制性的肿瘤相关骨髓群重新极化，包括mMDSCs、TANs和TAMs，在肿瘤微环境（TME）中诱发促炎症表型，从而促进抗肿瘤免疫。 单独或与CPI联合使用PY159进行治疗，在多个小鼠共生皮下和正位肿瘤模型中，肿瘤完全消退。在肿瘤治愈的小鼠中，通过重新植入相同的肿瘤细胞系，发现在无治疗期一个月后没有肿瘤生长，从而证实了长期的免疫力。 部分TREM1、TREM2在研药物： 走进TREM2 TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。TREM2的配体包含大量阴离子分子，它们是游离的，可以与细胞膜结合，其中包含细菌产物、DNA、脂蛋白和磷脂。 TREM2的构造包括一个胞外结构域，该结构域包括一个V型免疫球蛋白结构域、一个短胞外结构域、一个跨膜螺旋和一个不含任何信号转导或转运基序的短胞质尾部。而对小鼠巨噬细胞的研究表明，TREM2通过跨膜结构域中带相反电荷的残基与衔接蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10结合。在TREM2与配体相互作用后，这些共同受体被磷酸化，并招募激活细胞内信号转导机制。DAP12，也称为酪氨酸蛋白酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP），介导脾脏酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通过招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）促进信号传播。TREM2可以结合DAP12或DAP10，并可能形成TREM2-DAP12-DAP10异二聚体。下游信号转导严重依赖于一些活动，例如，在小鼠巨噬细胞中，DAP12是Ca2+动员所必需的，而DAP10对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）和细胞外信号调节激酶（ERK）的激活至关重要。 目前对TREM2信号通路的了解基于简单的生化分析和体外培养。TREM2信号转导的体内过程预计具有更高的复杂性。 （A）当TREM2与其一个配体相互作用时，信号通过衔接蛋白DAP10和DAP12传播，分别激活PI3K或Syk。ADAM10/17通过切割茎部区域的TREM2形成sTREM2并停止TREM2信号级联。 （B） 靶向TREM2和信号级联不同阶段的可能治疗途径。 TREM2的生理学作用 （A）在生理学上，TREM2的活性仅限于特定的组织部位：如在大脑、骨骼和毛囊干细胞部位；在这些部位中，TREM2在组织维持中的作用得到了实验证实。此外，TREM2在各种病理学中成为重要的组织损伤信号中枢：比如在AD和其他可能的神经退行性病变、代谢综合征相关肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化以及肿瘤中。在这些不同的疾病中，TREM2信号的激活会导致病理特异性结果。 （B） 根据人类细胞图景分析TREM2在人类细胞和组织中的表达水平显示，健康人、肾上腺和胎盘中可能存在TREM2激活并发挥功能的其它部位，而这其中TREM2的表达也仅限于巨噬细胞或单核细胞。 TREM2在癌症中的新角色 此前已发现Trem2在阿尔茨海默病、肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化等疾病中的潜在角色。如今，越来越多的证据表明TREM2在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs）中发挥作用。 2016年的一项研究发现，与健康对照组相比，肺癌患者和荷瘤小鼠外周血单核细胞和TAM中的TREM2显著上调（Yao等，2016）。肿瘤细胞周围巨噬细胞的TREM2水平与肿瘤进展呈正相关。TREM2+髓系细胞在体外对T细胞增殖有更有效的抑制作用。 另一项研究表明，与正常胃组织相比，胃癌样本中的TREM2 mRNA和蛋白质表达水平显著升高，但研究未确证TREM2表达与任何特定的细胞类型相关。在这项研究中，作者还证明了317名胃癌患者的TREM2水平与患者的预后有关（Zhang等，2018）。 还有研究认为TREM2也是胶质瘤和肝细胞癌的靶点，并证明其上调与肿瘤进展相关（Tang等，2019；Wang等，2016）。这些研究基于总体RNA seq和/或总体qPCR分析，因此无法精确定位TREM2表达的来源细胞类型。 此外，在某些肿瘤中，如食管腺癌，TREM2表达于癌细胞中并可以直接促进癌细胞生存（Duggan等，2018）。总之，越来越多的证据表明TREM2在促进癌症的免疫抑制肿瘤微环境形成中发挥重要作用。 针对TREM2的药物应用策略 与治疗AD等疾病的策略（通过激动剂化合物增强TREM2信号，以促进巨噬细胞和小胶质细胞的治疗活动）不同，治疗癌症像是一种相反的挑战。 TREM2的抗炎和免疫抑制作用是有害的，这会促进肿瘤生长和免疫逃避。癌症的治疗方法是阻断TREM2信号或从肿瘤微环境中清除TREM2+髓样细胞，从而重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。 抗TREM2抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或作为TREM2拮抗剂的单克隆抗体是逆转髓系免疫抑制环境的两种主要策略，也是癌症免疫治疗的潜力方向。对信号通路、其下游效应基因和TREM2表达调节器的进一步了解有望带来调控TREM2活性的新靶点和替代治疗策略。 近年来，研究界将注意力集中在TREM2和髓样细胞在多种病理学过程中的中心作用上。理解这一中枢病理信号中枢的功能和调节器的机制，有助于开发靶向疾病相关髓样介质的有效免疫疗法。 最新研究 2020年8月11日，华盛顿大学医学院Marco Colonna团队在Cell 在线发表题为“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究论文，该研究发现Trem2 – / –小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长更有抵抗力，并且对抗PD-1免疫疗法的反应更强。此外，与抗PD-1结合使用抗TREM2 mAb可以抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。 scRNA-seq显示，TREM2缺失和抗TREM2均与肿瘤浸润中缺乏的MRC1 +和CX3CR1 +巨噬细胞相关，并与表达促进改善T细胞反应的免疫刺激分子的髓系亚群的扩张并行。TREM2在200多种人类癌症病例的肿瘤巨噬细胞中表达，并且与两种癌症的延长生存率呈负相关。因此，TREM2可能靶向修饰肿瘤髓系浸润并增强检查点免疫治疗。 同年，以色列魏兹曼研究所Ido Amit团队在Cell 在线发表题为“Coupled scRNA-Seq and Intracellular Protein Activity Reveal an Immunosuppressive Role of TREM2 in Cancer”的研究论文，该研究通过分析免疫信号传导，转录因子组合和代谢活性的不同细胞内特征，证明了INs-seq在发现新的免疫子集方面的广泛用途。该研究发现了新型Arg1 + Trem2 +调节性髓样（Mreg）细胞，并鉴定了标记，代谢活性和与这些细胞相关的途径。小鼠Trem2的遗传缺失抑制了肿瘤内Mreg细胞的积累，导致功能异常的CD8 + T细胞显著减少，并减少了肿瘤的生长。这项研究将INs-seq建立为阐明整合的转录和细胞内图谱的广泛应用技术，并确定了肿瘤中髓样抑制细胞的分子标记。 2021年，Pionyr公司领衔的一项研究显示，靶向肿瘤相关巨噬细胞的TREM2能增强肿瘤免疫治疗。 该研究显示TREM2+ TAM在几种人类实体肿瘤类型和同步小鼠肿瘤模型的样本中的富集。这种情况与抗PD-1耐药性和耗尽的CD8+TILs频率增加有关，而且TREM2的高表达与卵巢癌患者的无复发生存率更差相一致。用非岩藻糖修饰抗TREM2抗体治疗小鼠，可选择性地减少M2样TAMs，使TAMs向促炎症表型倾斜，增强CD8+TIL浸润和活性，增强抗PD-1效果以诱导免疫记忆，并促进侵略性正位卵巢癌小鼠模型的抗肿瘤活性。 相关药物介绍 Pionyr公司的PY314是一种人源化单克隆抗体（mAb），能特异性地结合TREM2，旨在通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和/或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）来消耗TREM2表达的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。该项目目前正在进行1期临床试验的评估。 TREM2在TAMs表面高度富集，排除了体内大多数其他类型的细胞，使其成为治疗性抗体的一个极具吸引力的目标。如下图所示，TREM2在III期肾细胞癌的单细胞免疫分析中特异表达。 TREM2的表达水平已被证明在癌症组织中更高，这可能是由于存在TREM2阳性的骨髓细胞浸润在癌症组织中。TREM2的水平也被证明与多种实体瘤类型中较差的病人预后相关。下图显示的是胃癌，特别是TREM2的高水平已被证明与病人的生存概率较低相关。 PY314在临床前模型中显示了单药和组合药的疗效，单独或与CPI联合使用PY314进行治疗，可使多个小鼠共生肿瘤模型的肿瘤完全消退。在肿瘤治愈的小鼠中，通过重新植入相同的肿瘤细胞系，发现在无治疗期一个月后没有肿瘤生长，从而证实了长期的免疫力。 |
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