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作为真核细胞内的重要细胞器，溶酶体（lysosomes）参与了细胞内的多种生理过程并发挥着重要作用。长期以来，溶酶体被认为是“废旧”细胞的回收站。这是由于溶酶体内含多种水解酶，专司分解各种外源及内源的大分子物质，其在降解和回收细胞废物、细胞信号传导以及能量代谢中起重要作用。与此同时，越来越多的证据已经说明溶酶体异常与多种疾病密切相关，包括炎症和自身免疫性疾病、神经退行性疾病、癌症和代谢性疾病等。早期的研究表明，溶酶体活性的变化显著影响与衰老相关的代谢和神经退行性疾病。然而，对于溶酶体代谢如何影响神经和代谢系统老化等相关机制，研究人员始终没有找到答案。简而言之，在外周脂肪储存组织中诱导溶酶体分解脂肪，其释放的信息分子可上调神经系统中的神经肽信号通路，比较而言，线虫不仅更瘦，寿命也更长。另一方面，该研究同时证实，溶酶体能够促进细胞之间的信息“对话”。该研究的通讯作者，来自贝勒医学院、霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的研究员王萌表示：“这项研究能够帮助我们了解如何在整个生物体水平上调节寿命。” 
不同细胞通过溶酶体信息“对话”老龄化过程发生在人体之中的各个器官、组织乃至于细胞之中。由于自然老化是一个渐进式的衰退过程，多年以来，科学家长期致力于干预并且控制人体的衰老。相关研究指出，通过控制不同细胞器和组织之间的串扰机制将有助于调节衰老进程，而在此过程中，脂质是介导细胞器和组织相互作用的关键信号。事实上，溶酶体能够借助 mTORC1 激酶复合体在能量代谢控制中起关键作用，并且积极参与到脂质代谢过程中。另一方面，溶酶体作为细胞内的代谢信号中枢，其释放的信号将对于寿命具有广泛影响。当前的报告证实，线虫体内的溶酶体产生的分子使细胞能够就衰老问题相互“交谈”，从而对生物体衰老的整个过程进行协调。▲图丨溶酶体与其他细胞器之间的相互作用。（来源：Ageing Research Reviews）研究发现，当溶酶体诱导脂肪分解并产生特定的多不饱和脂肪酸（即二高-γ-亚麻酸）时，其将引发与细胞信息相关的一系列连锁反应，并最终延长线虫寿命。对于细胞来说，糖或者脂质都可以作为其工作时使用的燃料。“总体而言，由于线虫使用脂质代替糖代谢，因此会变得更瘦，同时也更好地保护它们免受氧化损伤。因此获得了更长，更健康的寿命，”王萌说。值得注意的是，这些信号分子在脂肪组织中产生，之后又在线虫的其他部位的神经元中检测到，这一证据表明了溶酶体能够通过信号分子协调不同组织中细胞的寿命。不仅如此，研究小组还确定了两种介导溶酶体信号传导的脂肪酸结合蛋白（FABP），即 LBP-3 和 LBP-8，它们能够同时发挥作用并且有助于调节寿命。其中，LBP-8 促进脂质信号从溶酶体到细胞核的逆行转运，而 LBP-3 促进从脂肪细胞到神经元的内分泌信号。研究人员证明，LBP-3 与二高-γ-亚麻酸结合，并通过神经元中的核受体和神经肽发挥作用。▲图丨外周脂质信号的神经元转导以调节寿命（来源：Nature Cell Biology）“我们之前的工作表明溶酶体能够在同一个细胞内发送信号，但现在我们知道，它们也可以与其他细胞对话。”王萌解释说。这些信号似乎在确定生物体如何以及何时变老方面发挥了作用。王萌认为，人体当中不同器官和组织中的细胞正在昼夜不停地互相发送信号。“当我们年轻的时候，它们始终保持相互联系和交流。但随着年龄的增长，其中一些联系会丢失，致使功能下降。”接下来，王萌和她的团队将继续寻找溶酶体产生的可作为抗衰老信号的分子。“还有很多东西有待发现，比如弄清楚分子何时开始充当信号，它们如何调节衰老，以及这种功能如何随着年龄的增长而衰退等等。”王萌说。
靶向溶酶体的相关疗法仍在早期阶段长期以来，科学家们已经知道蛋白质、脂质和其他分子会在细胞中累积并降解，但是直到现在，人们才开始更加关注这些数据。Nature Cell Biology 的审稿人之一，来自中科院的生物物理学家王晓晨对此评价道，“这项工作之所以引人注目，是因为它是在活的有机体中进行，并专注于探究一个溶酶体分子如何进入细胞核并充当抗衰老信号。”作为细胞废物的“垃圾站”，溶酶体在很久之前便引起了抗衰老科学家的注意。2015 年，王萌成为了最早发现线虫中的溶酶体能够产生特定抗衰老信号的研究者之一。▲图丨王萌（来源：Howard Hughes Medical Institute）近年以来，随着对溶酶体功能和功能障碍的研究不断深入，人们发现，其与多种疾病密切相关。其中最为典型的莫过于由于编码溶酶体蛋白的基因缺陷所导致的溶酶体贮积病（LSDs）。事实上，LSDs 是一类疾病的统称，其中涉及大约 50 种罕见病，每种疾病分别由特定的单基因缺陷引起。除 LSDs 之外，与年龄相关的神经退行性疾病、癌症等等同样与溶酶体活性受损有关。值得注意的是，这些疾病均表现出健康寿命和/或寿命的下降。这些事实引发了“衰老过程本身可能是由溶酶体功能的下降推动的”观点的讨论和研究。着眼于相关的疾病疗法，当前的研究进展依然有限，使用小分子和肽类药物直接靶向溶酶体的疗法研究依然不多，这或许将带来新的市场机会。该领域中，目前仅有多个针对于 LSDs 疾病开发的小分子药物获得批准并上市，包括底物还原疗法和小分子伴侣疗法。但用于其他更常见疾病的小分子候选药物普遍仍处于开发阶段，其中不乏由高通量筛选技术推动的早期项目，正在持续地进展当中。包括罗氏针对于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的组织蛋白酶 S 抑制剂药物，以及葛兰素史克旗下针对于类风湿关节炎的组织蛋白酶 K 抑制剂药物等等。事实上，多类溶酶体相关蛋白均有望成为药物研发的新型靶标。不过在此之前，研究人员仍将致力于开展更多的研究来清楚定义这些筛选出的分子在溶酶体生理过程中的作用，以及进一步表征其与溶酶体特异性关联的成分。
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