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在我国，肺癌无论是发病率还是死亡率均位居第一，且肺癌的死亡率占所有癌症死亡率的近1/4，肺癌是我国乃至全球的“头号癌症杀手”。为什么肺癌死亡率这么高？胸部X线筛查对肺癌降低死亡率是否有帮助？其筛查的难点与对策又是什么？ 对此，让我们一起在2022年5月29日的上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重医学科70周年学术纪念高峰论坛上，跟着四川大学华西医院院长、中华医学会呼吸病学分会副主委李为民教授共同学习肺癌筛查的难点与对策，一起寻求答案吧~ 我肺癌5年生存率仅为19.7%，肺癌早筛至关重要 肺癌作为全球“头号癌症杀手”，其5年生存率低。近20年，我国肺癌5年生存率仅为19.7%，远低于乳腺癌（82.0%）、前列腺癌（66.4%）等其他肿瘤。
图1：我国恶性肿瘤5年生存率 目前认为影响肺癌5年生存率的关键因素主要是诊断时的临床分期所导致。现有研究证实，如果在早期发现肺癌，其5年生存率可接近60%。而晚期，仅有5%~6%。同时＜1cm的“早早期”肺癌，5年的生存率可达到92%。
图2：临床分期与5年生存率[1][2] 然而我们国家肺癌早期诊断率仅有19%，远低于日本38%的肺癌早期诊断率。临床如何可以进一步提高肺癌的早期诊断呢？答案两个字：筛查！ 过去近30年的研究，从1960年开始，到1993年截止，一系列研究均证实胸部X线平片对肺癌的筛查，不能降低肺癌的死亡率。 表1：肺癌胸部X线筛查的相关数据
一项发表于新英格兰杂志较为经典的研究[3]，美国国家肺癌筛查计划，该研究机构表示，低剂量螺旋CT（LDCT）筛查可降低肺癌死亡率20%。为此，世界各国将LDCT作为肺癌筛查的主要方法。 在此之前，世界各国（包括美国、意大利、丹麦、德国、荷兰、比利时）已采用LDCT对肺癌筛查，同时进行随机对照研究，时间跨度为2001年～2011年，样本数量2472~53542不等，年龄50岁～80岁。研究结论，LDCT对肺癌筛查有帮助。 LDCT电压为120kv，电流40～50mA，螺距10mm，层厚8mm，扫描时间10～15秒。由于电流减少，辐射量降低，放射量仅是常规CT的1/6。与此同时，和常规CT相比，对肺内小结节的检出率敏感性也比较高。 肺癌筛查高危人群的界定与趋势 对于肺癌筛查，第一个难点就是高危人群的界定。对此，2021年发表在美国医学会杂志（JAMA）一篇文章[4]，由美国预防服务工作组提出的，年龄在50岁～80岁，烟龄在20年/包，戒烟在15年内的，被认定为肺癌筛查高危人群。与2013年的界定相对比，年龄55岁～74岁，烟龄在30年/包，戒烟在15年内，已有所更改。 我国也有LDCT肺癌筛查高危人群的推荐，2018年中国肺癌筛查专家共识[5]与2021年中国肺癌筛查与早诊早治指南中[6]，建议年龄在50岁～74岁，烟龄在20年/包，戒烟在5年内的，作为高危人群开展肺癌筛查。 李为民教授特别指出，筛查条件并不适合所有人群，不同种族存在差异。例如美国有研究发现[7]，在不同种族肺癌筛查高危人群中，非裔美国人群中吸烟量、戒烟时间不符合肺癌筛查高危人群的标准，研究中发现其肺癌的比例明显高于白种人群。因此，肺癌筛查的高危人群，需要根据种族进行调整。 韩国一项研究显示，LDCT在非吸烟者肺癌筛查中，能够发现更多、更早期的肺癌。 对于肺癌筛查真实世界的研究分析，总人数2738832的样本中，发现＜40岁的人群中，肺癌的比例占到了13.2%。 表2：肺癌筛查真实世界研究
为此，我们国家在2019年发布的肺癌筛查与管理中国专家共识中[8]，建议将我国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁，且具有以下任一危险因素者： （1）吸烟≥400年支（或20包年），或曾经吸烟≥400年支（或20包年），戒烟时间＜15年； （2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）； （3）合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者； （4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者，尤其一级亲属家族史。 此外，还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。 肺癌LDCT筛查可及性与对策 肺癌筛查，面临第二个挑战是LDCT筛查的可及性。在美国的研究中发现[9]，符合高危人群参加LDCT筛查的比例中，不同地区筛查比例不同，最低的为6.5%，较高的也仅为18.1%，平均比例14.4%。为何筛查比例不理想？进一步研究发现，美国保险的覆盖是其关键因素，没有保险支付是不参与LDCT筛查的主要原因。 我们国家的现状，除了医保因素，还有非常重要的一项原因，在我国一些乡村，CT的普及性又是一大问题。为此，车载CT成为在乡村地区肺癌筛查的重要解决方案。 肺癌LDCT筛查频率与对策 肺癌筛查第三个难点是筛查的频率，最优的筛查频率应该是多久一次？肺癌筛查阳性结果的界定，不同指南建议略有差别，但大多数指南推荐，实性结节＞8mm为阳性，大于6mm的部分实性结节为阳性，阴性的判定原则上是结节＜5mm的认为是阴性。 对于阴性的结节，筛查的频率应该为多久？每隔1年筛查1次？还是1年筛查1次？还是3年筛查1次？关于LDCT肺癌筛查频率随机对照研究[10]，美国国家肺癌筛查计划中，采用每年1次LDCT肺癌筛查。国际肺癌筛查计划中，采用1年，2年，2.5年1次LDCT肺癌筛查。结果显示，只有1年筛查1次的全因死亡率较低，其余方案全因死亡率较高。因此美国指南中建议筛查的频率为每年筛查1次。 肺癌LDCT筛查漏诊与对策 肺癌筛查第四个难点挑战是筛查时发现了小结节，却漏诊或误诊，这也是我国常见的原因。 李为民教授用精心准备的案例为大家讲述肺部结节的漏诊与误诊。 患者甲，第一次体检时，发现6mm的磨玻璃结节，当时认为“慢性感染”，未告知患者定期复查，结果4年后，该患者出现咯血的症状，复查CT，发现结节增大并出现转移。
图3：健康检查发现肺部结节漏诊与误诊 如何可以减少筛查中的漏诊和误诊？2019年发表在Nature Medicine的文章[11]研究显示，人工智能可提高肺癌筛查的准确性，较专家阅片假阳性率和假阴性率可分别减少11%和5%。李为民教授表示，人工智能，可能帮助我们减少误诊或漏诊。
图4：总体建模框架 对此，华西医院建立了大样本肺癌智能数据库，针对人工智能产品需要高质量大数据，集成各类数据系统，构建呼吸疾病病种库（n=111891例），采用自然语言处理和机器视觉算法，对临床、影像、病例、基因等多维数据实现全景信息提取，建立中国首个肺癌临床智能数据库（n=41574例），实现病种库的可视化、结构化、智能化，为新型影像技术开发提供大数据支持。
图5：四川大学华西医院智能数据库 针对小结节容易漏诊和性质难以判别的问题，同时开发了肺结节/肺癌人工智能辅助诊断系统，对3～5mm肺结节检出率达83%，优于放射科专科医师平均水平，且阅片率提高50%；对肺结节性质判断准确性达90.39%，远优于国际知名Lung-RADS模型（71.4%），目前该系统已在四川大学华西医院、达州市中心医院等多家医院推广应用，赋能基层医院肺癌早筛早治。
图6：肺结节/肺癌人工智能辅助诊断系统 肺癌LDCT筛查过度诊断与对策 肺癌筛查后，面临的另一个问题就是过度诊断。肺癌筛查过度诊断的原因，首先是对于生长缓慢或未进展的肺癌（惰性），影像学表现为亚实性的腺癌，针对这类病人，可能是过度诊断。其次是由于过度担心死亡风险，因此导致的过度诊断。 美国一项研究表明[12]，肺癌筛查过度诊断可达18.5%，同时过度外科干预达筛查人数达0.5%～1.3%。 如何减少过度诊断，首先要建立多维度结节风险分层模型评估。第二点，对于亚实性结节，还是要采用常规的随访处理方式。第三是进一步应用容积倍增时间评估。第四是对于亚实性结节一定要延长复查间隔时间。 对此，四川大学华西医院依托5G信息平台，建立了肺癌全程管理体系，在5G支撑全系统管理下，对肺癌高危人群进行筛查，分别建立社区肺癌筛查队列和体检肺癌筛查队列。同时对肺部阳性结节队列又进一步分为肺部结节随访队列与确诊的肺癌队列，进行全程管理。 肺癌全程管理总体设计，是由多学科进行参与。对40岁以上人群，进行LDCT筛查，通过人工智能，精准检出和评估肺部的结节。根据评估结果，进一步精准处理肺部结节，同时进行规范治疗和规范的全程管理。
图7：肺癌全程管理流程图 在全程管理的过程中，至关重要的是建立医联体医院影像云及5G支撑的信息平台，对于在不同医院做得CT检查，都可以上传到云端，供给各家医院调用查阅。同时也实现了智能全程管理，包括人工智能支撑，智慧随访等一系列的智慧化管理。
图8：医联体医院影像云及5G信息平台 在5G信息平台支撑下，华西肺癌/肺结节全程管理队列共纳入近7000人，其中进行手术近1100人，对于结节＜1cm的人群，进行手术干预后，结果显示，恶性人数占比93.1%，良性人数占比只有6.9%。过度诊断的比例，远低于现已报道的比例。对此，李为民教授再次强调，肺癌/肺结节全程管理，有助于规范化随访，同时减少过度诊断。 
[1]Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975‐2016. National Cancer Institute; 2019. [2]Ramón Rami-Porta, Vanessa Bolejack, John Crowley, David Ball, Jhingook Kim, Gustavo Lyons, Thomas Rice, Kenji Suzuki, Charles F. Thomas, William D. Travis, Yi-Long Wu,The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revisions of the T Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer,Journal of Thoracic Oncology,Volume 10, Issue 7,2015,Pages 990-1003,ISSN 1556-0864,https:///10.1097/JTO.0000000000000559. [3]National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung‐cancer mortality with low‐dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011; 365: 395‐ 409. [4]Krist AH, Davidson KW, Mangione CM, et al. Screening for Lung Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Jama 2021325:962-70. [5]周清华,范亚光,王颖,等.中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南(2018年版)[J].中国肺癌杂志,2018(2):67-75. [6]赫捷,李霓,陈万青,等.中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)[J].中华肿瘤杂志,2021(3):243-268. [7]Aldrich MC, Mercaldo SF, Sandler KL, et al. Evaluation of USPSTF lung cancer screening guidelines among African American adult smokers. JAMA Oncol, 2019, 5(9): 1318-1324. [8]肺癌筛查与管理中国专家共识[J].国际呼吸杂志,2019(21):1604-1615. [9]Zahnd WE, Eberth JM. Lung cancer screening utilization: A behavioral risk factor surveillance system analysis. Am J Prev Med. 2019;57:250-255. doi: 10.1016/j.amepre.2019.03.015 [10]Jonas D E , Reuland D S , Reddy S M , et al. Screening for Lung Cancer With Low-Dose Computed Tomography: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force[J]. JAMA, 325(10):971-987. [11]ARDILA D, KIRALY A P, BHARADWAJ S, et al. End-to-end lung cancer screening with three-dimensional deep learning on low-dose chest computed tomography[J]. Nature Medicine, 2019. [12]Edward F Patz Jr , Paul Pinsky , Constantine Gatsonis, et al. Overdiagnosis in low-dose computed tomography screening for lung cancer [J]. JAMA Intern Med 2014;174(2):269-74. |
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