低剂量螺旋CT肺癌筛查的临床价值

低剂量螺旋CT肺癌筛查的临床价值

20世纪90年代，低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography,LDCT）由于其敏感性更佳，能筛查出肺内＜1cm的癌结节，从而成为临床工作者的研究重点，让临床医生在肺癌筛查的准确度、副作用与成本效应之间找到了平衡点。

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤。仅2012年，全球新发肺癌人数就达到了180万，占全球新发癌症总数的13%^[1]。发现时大部分的患者往往已处于晚期。晚期肺癌患者的5年生存率低于20%，而若能在癌症早期发现肺癌，患者的5年生存率可达60%~90%^[2]。因此，肺癌的早期筛查与诊断对提高患者的预后极为重要。过去，肺癌的筛查形式主要有X线胸片检查、痰细胞学检查及血清肿瘤标志物检查，但这些筛查方法的敏感性及特异性均不能令人满意，而且并不能明显改善肺癌死亡率。20世纪90年代，低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography,LDCT）由于其敏感性更佳，能筛查出肺内＜1cm的癌结节^[3]，从而成为临床工作者的研究重点，让临床医生在肺癌筛查的准确度、副作用与成本效应之间找到了平衡点

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LDCT作为肺癌筛查手段登上历史舞台

20世纪90年代，随着肺癌发病率的逐年升高，对肺癌的早期筛查越来越受到临床医生的重视。1993年，Oken等发起了前列腺、肺、结肠直肠和卵巢癌筛查试验（PLCO试验），评估了胸部X线检查（chest radiography,CXR）筛查肺癌对其死亡率的影响^[4]。该研究入组了154 901例参与者，在13年的随访中CXR组1 213例肺癌患者死亡，常规护理组1 230例死亡（死亡率RR,0.99;95%CI: 0.87~1.22）。认为CXR较常规护理未能降低肺癌死亡率。

同年，国际早期肺癌行动计划（Early Lung Cancer Action Program，ELCAP）开启了LDCT筛查肺癌的先河。该研究长达10年，入组了31 567例无症状的肺癌高危人群。对该人群进行了年度LDCT 检查^[5]。最终 484 例被确诊为肺癌。总10年生存率达80%（95%CI：0.74~0.85），其中412例Ⅰ期肺癌患者的10年生存率达88%（95%CI：0.84~0.91）。302例在发现病灶的1个月内进行了手术，10年生存率高达92%（95%CI：0.88~0.95）。虽然研究结果看似乐观，但仍存在领先时间偏倚、病程长短偏倚和过度诊断等问题。2009年，意大利的DANTE研究将筛查组和对照组的肺癌死亡率作为主要研究终点，而非生存率，恰好能够解决上述出现的偏移问题^[6]。遗憾的是，本研究虽然得出LDCT有利于肺癌的早期筛查，但并未达到降低死亡率的预期效果。2011年，新英格兰杂志上发表了具有指导肺癌筛查里程碑式意义的美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trail, NLST）^[7]。筛查组每年进行LDCT检查，对照组每年行CXR。发现筛查组死亡率降低20%（RR=0.8;95%CI:0.73~0.93），而总死亡率降低6.7%（RR=0.93;95%CI:0.86~0.99）。这是第一个将早期肺癌筛查率的提高转化为死亡率降低的临床研究。

CISNET肺癌工作组使用来自NLST的数据建立模型，并评估了数百个肺癌筛查方案，发现其中26个高效的肺癌筛查方案可以将肺癌的死亡率降低4.6%~21.2%^[8]。鉴于美国的几项临床试验都取得了可喜的结果，美国预防服务工作组(US Preventive Service Task Force,USPSTF)和其他医疗组织推荐肺癌高危人群每年进行一次LDCT筛查^[8-10]。但欧洲的几项小样本的临床研究并未见有肺癌死亡率的降低^[11-13]，而大型的临床研究结果尚未公布。欧洲各医学会比较期待的便是大样本的NELSON研究。由荷兰和比利时研究者发起的NELSON研究将主要研究终点设置为肺癌死亡率，而非生存率^[14-15]。该研究共入组了15 822例无症状者，LDCT组7 915例，非筛查组7 907例。研究者发现使用LDCT进行肺癌筛查，阳性预测值达40.4%，相比NLST试验的3.8%（95%CI:3.4%~4.3%）^[7]，LUSI试验的4.1%^[16]，MILD试验的12.7%（每两年筛查组）和16.4%（每年筛查组）^[13]，NELSON试验的结果显著降低了假阳性率。这可能是与其对阳性结果定义较高有关，其主要使用体积法对病灶进行测量，规定体积＞500mm3或体积倍增时间＜400天者为阳性病例，而不单纯使用最大径测量。另外，NELSON研究也是首次对间期癌（interval cancer，即两次筛查间期发生的肺癌）进行回顾性研究的临床试验。该研究共发现34例间期癌，其中12例在最近一次LDCT筛查时难以发现，但余下的22例在回顾性分析中可以在筛查CT上发现异常。发生这种漏诊现象的原因主要有检测误差（detection error）、读片误差（interpretation error）和人为误差（human error）。该研究提示减少间期癌的发生，防止LDCT的误读也是临床工作者日后要重视的问题。目前NELSON试验尚未发布完整的数据结果，一些问题（如肺癌筛查时间的界定、过度诊断的问题）仍有待于解答。

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使用LDCT进行肺癌筛查的现状

2.1筛查人群

2011年，根据NLST试验结果，美国国家综合癌症网（NCCN）首次提出了肺癌筛查指南。目前，中国大部分的临床试验以NCCN提出的高危人群定义为筛查标准。各医学组织对高危人群的定义见表1。

2.2筛查间隔时间

目前尚未有研究直接比较LDCT每年筛查与每两年筛查之间的差异。这可能是由于LDCT筛查对肺癌检测的差异不仅仅是由于筛查间隔时间的差异，还存在其他原因干扰，如随访时间的差异、阳性结果定义的差异和对高危人群界定的差异，难以单独提出筛查间隔时间进行比较。CISNET等两个试验通过建立模型对筛查间隔时间进行了比较^[8,21]。这两个研究均认为每两年的筛查时间在获益上并不明显优于每年筛查，但是在减少副作用（如过度诊断，过度辐射诱发肺癌死亡，假阳性率）上却较每年组更优，而二者的成本-效益比接近。但是由于这两个临床试验只用了每年筛查组的数据，对每两年筛查的结果是通过推断法得到的，其结果并不完全准确。NCCN指南目前对筛查阴性者推荐的复查时间为1年^[20]。

2.3阳性结果的定义

ELCAP将阳性基线筛查结果定义为：至少一个大于5mm的实性或部分实性结节，或至少一个大于8mm的非实性、非钙化结节，或实性的气管内结节。阳性随访结果定义为：任何新出现的可辨认的非钙化结节，不论大小^[5]。2011年的NLST研究认为阳性筛查结果为：≥1个非钙化结节，其最大径≥4cm或偶见纵隔肿物、胸膜受累或＞1个肺段的肺不张^[7]。但以此阳性定义进行筛查，NLST研究的假阳性率高达96.4%。且肿瘤结节极不规则，给测量也带来了诸多麻烦。目前，欧洲的NELSON试验和UKLS试验将结节数量的评估作为阳性标准，可以更好地筛查肺癌^[14,22]。2015年，Mckee等^[23]使用ACR Lung-RADS系统（见表2）对该中心的肺癌筛查结果进行了回顾性的研究，期望达到类似于乳腺摄影筛查和乳腺影像报告数据系统（BI-RADS）的效果。ACR Lung-RADS将阳性基线筛查结果定义为：横向二维平均长度大于6mm的实性结节或大于20mm的非实性结节，并且要求先出现结节的增大才能认定为阳性。该研究发现采用ACR Lung-RADS系统使总阳性率从27.6%降至10.6%，且被重新诊断为良性的患者当中未见有假阴性者。在1 603例随访者中，阳性预测值提高了2.5倍（ACR Lung-RADS 17.3%, NLST 6.9%）。由此认为ACR Lung-RADS系统是对肺癌筛查更系统的评估。

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存在问题

3.1高危人群的定义

NLST研究将高危人群定义为：吸烟≥30包年，当前吸烟或戒烟年限＜15年，年龄55岁~74岁者^[7]。该研究发布后，美国癌症组织（ACS）即在此基础上，对需要进行肺癌筛查的高危人群进行了定义^[17]。欧洲的NELSON试验则将高危人群定义为：吸烟≥25年，＞15支/天，或吸烟≥30年，＞10支/天，当前吸烟或戒烟年限＜10年，年龄50岁~75岁^[14]。由于国际上并没有对进行肺癌筛查的高危人群进行更精确的划分，研究者们正考虑是否将除年龄、吸烟状况以外的危险因素纳入考虑范围。比如：肺气肿、肺癌的肿瘤标志物等^[24-26]。

3.2剂量辐射

辐射是由于太阳能辐射或铀衰变导致的，且为一个明确的致癌因素^[27]。目前有关于辐射导致肿瘤的数据十分有限，主要来自一些有关于原子弹爆炸或工业暴露的研究^[27]。由于这些事件极不常见，所以对辐射剂量与肿瘤发病之间并没有建立起明确的关系图表。2011年的NLST研究中使用的治疗的辐射剂量为1.5mSv^[7]。而目前常规的LDCT中使用的辐射剂量较此值更小。美国医学物理学家协会（American Association of Physicists in Medicine,AAPM）认为与肿瘤发生有关的辐射剂量阈值为50mSv^[28]。最近的一项观察LDCT筛查中辐射暴露剂量潜在结果的研究显示：由辐射导致的肿瘤难以量化，但研究者认为其数量还是很低的^[27]。另外，考虑剂量暴露所致的副作用时也要衡量高危人群本身的风险，不可因噎废食，即如果该群体本身是肺癌的高发人群（主要为吸烟者），那么由LDCT筛查肺癌所带来的获益是要高于剂量暴露所带来的损害的。

3.3假阳性率过高

假阳性率增高会使筛查次数增加，导致不必要的剂量暴露，后续的侵入性检查方式也会给患者带来痛苦，还会增加花费。2012年，Jett^[29]的研究认为假阳性率增高会增加患者的焦虑情绪，不利于病情稳定。NLST研究中假阳性率高达96.4%，研究者认为这主要是由于肺内的良性淋巴结或稳定的非钙化结节在影像学上的表现导致的^[7]。另一方面，研究者对阳性结果的定义也导致假阳性率的增高。研究发现NLST研究中，直径4mm~6mm的肺结节占到阳性结果的一半，但真正诊断为肺癌的却不到1%^[30]。目前，有一部分学者认为在影像学筛查的基础上加用生物标志物，如MicroRNA等可以降低肺癌筛查的假阳性率^[31]。但这些理论仍需要大样本临床试验予以支持。

3.4过度诊断

过度诊断最初被认为是CXR筛查时出现的弊端。但在PLCO试验当中，6年随访后，CXR筛查组与常规护理组在肺癌的累计发病人数上无显著差异[606/100 000人年 vs.608/100 000人年，RR值1.00（95%CI：0.88~1.13）]^[4]。因此，此研究虽没有证实使用CXR进行肺癌筛查可以带来生存获益，但却提示人们之前的论断可能是错误的，即过度诊断在CXR筛查时并不是其严重问题。在最近发表的有关LDCT优势的报告中，USPSTF通过建模发现肺癌筛查中的过度诊断率仅为10%~12%^[32]。最近一项分析NLST试验结果的研究认为NLST研究的过度诊断率达到18%，但其中很大一部分是由于在试验过程中，诊断的支气管肺泡癌被切除。而以现在病理学的角度看，这种现改名为原位腺癌的Ⅰ期肺癌并不具有侵袭性，因此也不必要进行手术切除，若发展为浸润性腺癌再做处理^[33]。另外，研究过度诊断率时需要长期随访，以此来确定经LDCT诊断的早期肺癌是否是过度诊断。鉴于目前研究的随访时间都相对较短，还没有数据说明过度诊断所带来的影响。

3.5费用-效益比

虽然LDCT作为肺癌筛查手段在美国和部分欧洲国家得到了认可。但是对于进行LDCT筛查的费用与其带来的获益之间的关系一直存在争议，尤其是在像英国这种医疗体系是由政府资助扶持的国家^[34]。如果仅仅对吸烟者进行肺癌筛查，可能会漏查那些虽不吸烟，但由于环境或工作原因处于肺癌高发危险的人群。Black等^[35]对NLST试验中的费用-效益比进行了分析。他们以平均生存期、生活质量调整后生存期（QALYs）和平均费用作为评估对象，对以下三种情况进行了评估：(1)使用LDCT筛查；(2)使用CXR筛查；(3)不进行常规筛查。相比不进行筛查者，筛查者虽然每人多花费1 631美元（95%CI: 1 557美元~1 709美元），但平均生活期延长了0.0316年/人（95%CI：0.015 4年/人~0.047 8年/人），QALYs延长0.021年/人（95%CI：0.008 8年/人~0.031 4年/人）。McMahon等^[36]则认为LDCT筛查的费用-效益比是与戒烟率有显著相关的。现有数据表明：在美国，肺癌筛查每年可避免8 000例~12 000例肺癌患者死亡^[37]。研究者们一直在寻找死亡率降低与成本下降之间的平衡点，可以使LDCT筛查肺癌发挥更大的作用，惠泽更多百姓。

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总结与展望

随着NLST和NELSON两项大型临床研究结果的逐渐公布，使用LDCT对高危人群进行早期肺癌筛查已被大多数人群接受，且已写入指南。虽然LDCT筛查仍然存在一些问题和争议，但我们相信通过不断的临床实践以及其他筛查手段的联合使用，将使肺癌筛查的准确度提升到一个新的高度，为早期肺癌患者带来更多的生存获益。

参考文献

[1]TORRE L A,BRAY F,SIEGEL R L，et al.Global Cancer Statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015，65(2):87-108.

[2]SIEGEL R,NAISHADHAM D,JEMAL A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2012，62(1):10-29.

[3]VAN'T WESTEINDE S C，VAN KLAVEREN R J.Screening and early detection of lung cancer[J].Cancer J，2011，17（1）：3-10.

[4]HOCKING W G,TAMMEMAGI M C,COMMINS J，et al.Diagnostic evaluation following a positive lung screening chest radiograph in the Prostate,Lung,Colorectal,Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial[J].Lung Cancer,2013,82(2):238-244.

[5]The International Early Lung Cancer Action Program Investigators,HENSCHKE C I,YANKELEVITZ D F,et al.Survival of Patients with Stage I Lung Cancer Detected on CT Screening[J].N Eng J Med,2006,355(17):1763-1771.

[6]INFANTE M,CAVUTO S,LUTMAN F R，et al.A Randomized Study of Lung Cancer Screening with Spiral Computed Tomography-Three-year Results from the DANTE Trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,180(5):445-453.

[7]NATIONAL LUNG SCREENING TRIAL RESEARCH TEAM,ABERLE D R,ADAMS A M,et al.Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening[J].N Eng J Med,2011,365(5):395-409.

[8]DE KONING H J,MEZA R,PLEVRITIS S K,et al.Benefits and harms of computed tomography lung cancer screening strategies:a comparative modeling study for the U.S.Preventive Services Task Force[J].Ann Intern Med,2013,160(5):311-320.

[9]DETTERBECK F C,MAZZONE P J,NAIDICH D P,et al.Screening for lung cancer:diagnosis and management of lung cancer,3rd ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2013,143 (5 suppl):e78S-e92S.

[10]HUMPHREY L L,DEFF EBACH M,PAPPAS M,et al.Screening for lung cancer with low-dose computed tomography:a systematic review to update the US Preventive Services Task Force recommendation[J].Ann Intern Med，2013，159（6）:411-420.

[11]SAGHIR Z,DIRKSEN A,ASHRAF H,et al.CT screening for lung cancer brings forward early disease.The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial:status after five annual screening rounds with low-dose CT[J].Thorax,2012,67（4）:296-301.

[12]INFANTE M,CHIESA G,SOLOMON D,et al.Surgical procedures in the DANTE trial，a randomized study of lung cancer early detection with spiral computed tomography:comparative analysis in the screening and the control arm[J].J Thorac Oncol，2011,6（2）:327-335.

[13]PASTORINO U,ROSSI M,ROSATO V,et al.Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers:5\|year results of the MILD trial[J].Eur J Cancer Prev，2012，21（3）:308-315.

[14]HOREWEG N，SCHOLTEN E T,DE JONG P A，et al.Detection of lung cancer through low-dose CT screening (NELSON):a prespecified analysis of screening test performance and interval cancers[J].Lancet Oncol,2014，15(12):1342-1350.

[15]VAN IERSEL C A,DE KONING H J,DRAISMA G，et al.Risk-based selection from the general population in a screening trial:Selection criteria,recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial (NELSON)[J].Int J Cancer,2007，120(4):868-874.

[16]BECKER N,MOTSCH E,GROSS M L,et al.Randomized study on early detection of lung cancer with MSCT in Germany:study design and results of the first screening round[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138（9）:1475-1486.

[17]WENDER R,FONTHAM E T,BARRERA E J R,et al.American Cancer Society lung cancer screening guidelines\[J\].CA Cancer J Clin,2013,63(2):107-117.

[18]American Lung Association.Providing guidance on lung cancer screening to patients and physicians 2012[EB/OL].[2016-10-09].http://www./finding-cures/research-news/new-screening-guidelines/lungcancer-screening.pdf.

[19]JAKLITSCH M T,JACOBSON F L,AUSTIN J H,et al.The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high risk groups[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2012,144(1):33-38.

[20]National Comprehensive Cancer Network.NCCN Guidelines for Patients,2012[EB/OL].[2016-10-09].http://www./patients/ patient_guidelines/lung_screening/.

[21]DUFF Y S W,FIELD J K,ALLGOOD P C,et al.Translation of research results to simple estimates of the likely eff ects of a lung cancer screening programme in the United Kingdom[J].Br J Cancer,2014，110（7）:1834-1840.

[22]BRAIN K,LIFFORD K J,CARTER B，et al.Long-term psychosocial outcomes of low\|dose CT screening:results of the UK Lung Cancer Screening randomised controlled trial[J].Thorax,2016，71（11）:996-1005.

[23]MCKEE B J,REGIS S M,MCKEE A B,et al.Performance of ACR Lung-RADS in a Clinical CT Lung Screening Program[J].J Am Coll Radiol,2016,13(2 Soppl):R25-R29.

[24]RISCH A,PLASS C.Lung cancer genetics and epigenetics[J].Int J Cancer 2008,123(1):1-7.

[25]YOUNG R P,HOPKINS R J,GAMBLE G D,et al.Genetic evidence linking lung cancer and COPD:a new perspective[J].J Appl Clin Genet,2011,4:99-111.

[26]BARBA M,FELSANI A,RINALDI M,et al.Reducing the risk of overdiagnosis in lung cancer:a support from molecular biology[J].J Cell Physiol,2011,226(9):2213-2214.

[27]FRANK L,CHRISTODOULOU E,KAZEROONI E A.Radiation risk of lung cancer screening[J].Semin Respir Crit Care Med,2013，34(6):738-747.

[28]AAPM Position Statement on Radiation Risks from Medical Imaging Procedures[S].USA:American Association of Physicists in Medicine,2011.

[29]JETT J.Screening for lung cancer:Who should be screened?[J].Arch Pathol Lab Med,2012,136(12):1511-1514.

[30]ABERLE D R,DEMELLO S,BERG C D,et al.Results of the two incidence screenings in the national lung screening trail[J].N Eng J Med,2013,369(10):920-931.

[31]BOERI M,SESTINI S,FORTUNATO O,et al.Recent advances of microRNA-based molecular diagnostics to reduce false-positive lung cancer imaging[J].Expert Rev Mol Diagn,2015,15(6):801-813.

[32]MOYER V A.Screening for lung cancer:U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement[J].Ann Intern Med,2014,160(5):330-338.

[33]WOOD D E,EAPEN G A,ETTINGER D S,et al.Lung cancer screening[J].J Natl Compr Cancer Netw,2012,10(2):240-265.

[34]FIELD J K,CHEN Y,MARCUS M W,et al.The contribution of risk prediction models to early detection of lung cancer[J].J Surg Oncol,2013,108(5):304-311.

[35]BLACK W C,KEELER E B,SONEJI S S,et al.Cost-effectiveness of CT screening in the National Lung Screening Trial[J].N Engl J Med,2015,372(4):388.

[36]MCMAHON P M,KONG C Y,BOUZAN C,et al.Cost-effectiveness of computed tomography screening for lung cancer in the United States[J].J Thorac Oncol,2011,6(11):1841-1848.

[37]MA J,WARD E M,SMITH R,et al.Annual number of lung cancer deaths potentially avertable by screening in the United States[J].Cancer,2013,119(7):1381-1385.