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转自：医学空间 导语 到底如何从健康人群中找出肺癌高危人群？如何从肺癌高危人群中发现早期肺癌？本文结合中国现实情况，就中国肺癌早期筛查现状进行分析和评价。 肺癌是中国发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤之一，据北京市卫生局统计数据显示：2010年肺癌是男性死亡的首要原因，在女性中居第二位，仅次于乳腺癌，2001年~2010年，北京市肺癌发病率增长了56%。我国第三次死亡原因调查结果显示在2004年~2005年肺癌的病死率约为30.8/10万，较第二次死因调查结果上升了75.8%，其增幅位列恶性肿瘤前列[1]。 近年来，人口老龄化、大气污染及吸烟等因素的影响，致使中国肺癌的发病率和死亡率逐年递增，中国已成为世界上肺癌人数最多的国家，专家预测到2025年中国肺癌的人数将达到100万。虽然肺癌的治疗技术日新月异，但5年生存率从4%仅上升至12%左右[2]，现有的抗肿瘤药物仍只能起到缓解病情作用，患者无进展生存期平均仅延长3个月~5个月，但对于Ⅰ期肺癌患者，手术后5年生存率高达约60%~70%[2]。因此肺癌的早期诊断与早期手术是提高肺癌5年生存率、降低死亡率最有效的方法之一。 多层螺旋CT和低剂量CT（LDCT）是发现早期肺癌和降低死亡率的有效筛查工具，全美国家肺癌筛查研究（NLST）已经表明LDCT相比胸部X线筛查可降低20%肺癌的死亡率[3]。在临床实践工作中证明，任何肺癌筛查项目的成败取决于高危人群的识别，融合多重高危因素的风险预测模型已被世界公认是识别肺癌高危人群的方法之一。风险模型通过协助临床医生改进干预措施或治疗手段，从而进一步改善肺癌患者的疗效。 虽然世界已经认同针对高危人群的筛查能够降低肺癌目前较高的死亡率，但高危人群界定仍然是难以解决的问题。为了使肺癌筛查的效益-伤害比达到最大化，关键的问题第一是如何界定高危患病风险的人群；第二是用什么方法对该人群进行筛查，包括高危因素的界定，总体风险的量化汇总以及筛查效益界值的选择。 由于肺癌主要由吸烟引起并好发于高龄人群，目前国际上两项最大宗病例的随机对照研究（NLST和NELSON）均根据吸烟史和年龄作为入选标准的基本条件，筛查的方法以LDCT为主。然而，肺癌患病风险还有其他很多影响因素，并且国家和地区不同，危险因素也有所不同。例如不吸烟的男性和女性发病率增加、肺癌年轻化（20岁~40岁）以及其他因素，如石棉职业暴露史、肺部基础疾病史（如慢性阻塞性肺疾病、肺结核、慢性支气管炎、肺炎等）、烹调烟雾吸入、离子辐射等。同样，肺癌早期筛查的方法亦有多种，如痰细胞学、肿瘤标记物、CT和LDCT、支气管镜和特殊类型的支气管镜（如超声、荧光支气管镜、窄谱或光学相干断层支气管镜、共聚焦激光荧光显微镜和细胞内镜等）。 因此，将NLST和NELSON检测之外的其余危险因素和筛查方法也笼统归纳入此风险评估能够提高肺癌筛查标准的准确性。到底如何从健康人群中找出肺癌高危人群？如何从肺癌高危人群中发现早期肺癌？本文结合中国现实情况，就中国肺癌早期筛查现状进行分析和评价。 1 到底该不该进行肺癌的早期筛查？——肺癌早期筛查的可行性和必要性 不同于西方发达国家，中国肺癌发病率从20世纪80年代初期开始一直呈现上升趋势，而西方工业发达国家自20世纪末期开始肺癌发病率便呈下降趋势或维持相对稳定的水平。由于中国人口众多，加之改革开放工业化进程加速，环境保护问题一直以来并未引起足够重视。环境污染加重，加之吸烟人群数量的增加以及工作和心理压力增大等因素，中国肺癌的发病率在21世纪仍是继续快速增长的趋势。 另外，中国大部分肺癌患者确诊时已成为中晚期肺癌，失去了手术机会，其根本原因是医疗资源缺乏，广大农村和偏远地区人群很少进行体检，往往是因并发症引起症状时才去医院就诊，因而5年生存率仍小于12%。中国肺癌的高发病率和死亡率迫使我们一定要寻找各种办法扭转现在的局面。加之肺癌的早期干预对预后的巨大影响决定了肺癌早期筛查的必要性。肺癌从细胞恶性转化、癌前病变、原位癌、浸润癌、转移直至导致患者的死亡，这一自然的病情进展过程一般需要20年~30年时间[4]，这又给肺癌筛查提供了一个在临床早期发现肺癌的时机。最后，由于基础医学、生物医学和影像医学的急速发展，更为肺癌早期筛查提供了更多的手段和技术。因而，为了降低中国肺癌的死亡率，必须进行肺癌早期筛查。 2 到底该用什么方法进行筛查？——技术选择 肺癌早期筛查方法较多，如痰细胞学、痰液基细胞学、肿瘤标志物、影像学（X线片、CT及LDCT、PET-CT）等。结合中国现状，到底该用什么样的方法进行筛查呢？应该是最简单的方法达到最好的筛查结果。 2.1痰脱落细胞学检查 痰细胞学检查是自1930年起沿用至今的一种肺癌早期筛查方法，具有极高的特异性，一般在98%以上[5]。有一部分国家更是将痰细胞学检查作为了针对高危人群进行的肺癌早期筛查的重要手段之一。然而痰脱落细胞学检查有一定的局限性，主要适用于中心型肺癌，对鳞癌和小细胞癌的检出率明显高于腺癌。虽然痰脱落细胞学检查筛查早期肺癌的敏感性不高，仅为20%~30%，然而多项研究结果表明，痰脱落细胞学筛查可明显提高早期诊断率，提高了肺癌的5年生存率，但对于检验肿瘤筛查效率的“金标准”的死亡率却没有影响。 痰脱落细胞学检查主要是建立在对于癌细胞形态学识别的基础上，往往会因痰标本中的细胞数量过少或细胞变性而导致阳性检出率较真实值偏低，同时由于痰标本留取方法、痰质量、标本处理方法、染色技术、涂片制作、读片水平等诸多因素的影响，该项检查在临床应用中仍不能达到理想效果。由于痰脱落细胞学检查的以上特点，临床上往往把痰脱落细胞学检查与其他检测技术联合应用，一起进行组合筛查。 近些年来开展的薄层痰液基细胞学技术有可能会提高肺癌早期筛查的阳性率，这是1996年美国FDA批准的一项新技术， 它可以通过技术处理去掉涂片上的杂质，制成清晰的薄层涂片，从而使阅片者更容易观察，当然其诊断准确性与传统方法相比也就有了明显提高。Leung等研究者对230份标本进行了常规痰脱落细胞学检查和液基细胞学检查的对比研究，结果显示液基细胞学检查的敏感性为97.6%，特异性为92.9%，阳性预测值为93%，对于诊断早期或疑似肺癌的病例，效果明显优于常规痰脱落细胞学技术[6]。 2.2血清肿瘤标志物筛查 血清肿瘤标志物的检测属于生物化学检测，具有费用低廉，损伤小，患者易接受等特点。目前较为确定的、在临床中常用的肺癌标志物包括癌胚抗原（CEA）、CA125、神经特异性烯化酶（NSE）、铁蛋白（SF）、组织多肽特异性抗原（TPS）等。但肿瘤标志物在不同个体中差异很大，当然肿瘤的病理类型对肿瘤标志物的变化也有着巨大的影响，同时受到技术条件的限制，其检测的敏感性和特异性均不理想，至今尚无可靠的标志物可用于大规模普查。 将分子生物学的技术用于肺癌的早期诊断，提高早期肺癌的检出率是当今研究的热点之一。通过搜寻和应用有效的筛选方法，有可能会提高肺癌的检出率，其关键是要寻找特异和敏感的标志物。现已发现的，被认为有效的标志物有：核内不均一核糖蛋白（hnRNP）、肺癌易感基因异常、FHIT基因微卫星缺失、端粒酶和DNA的甲基化等。PCR检测与新的敏感基因检测技术结合对痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）和血液进行检测，可为肺癌高危人群提供可能的早期诊断的筛查手段[6]。 2.3影像学检查 现代的影像学诊断技术日新月异，有着X线、数字X线摄影（DR）、多层螺旋CT、LDCT、动态增强CT、计算机辅助诊断（CAD）、正电子发射体层扫描（PET-CT）和磁共振成像（MRI）等，这些影像学技术大幅度提高了肺癌筛查的检出率。 2.3.1X线胸片： 早在1960年，X线胸片技术就被英国用于肺癌大样本研究[7]，之后Mayo和捷克的两项研究也相继证实，X线胸片单独检查或联合痰细胞学检查可以发现早期肺癌，但并不能显著降低肺癌死亡率[8]。但是X线胸片存在着许多缺点，如分辨率低、病变部位易被纵隔、心脏、肋骨、胸骨、血管等组织结构的影像所掩盖，导致肺部小结节易被漏诊，在现阶段并不推荐作为肺癌早期筛查的手段。但目前常用的数字化X线摄影，与传统的X线摄影相比，在计量、分辨率、宽窄度等各方面都具有优势，尤其是DR比CR具有更快的成像速度，更高的分辨率，在炎性肿块和肺癌的鉴别中有着CT无法取代的作用。 2.3.2胸部CT： 胸部CT横断面成像较X线胸片具有很多的优点，它完全去除了前后组织周围结构的重叠干扰，且分辨率高，能检出不易被发现的隐蔽部位的病灶，也能有效地显示密度低的小病灶。Sone等[9]的研究发现CT的敏感性大约是胸片的8倍左右。梅奥诊所的研究结果显示CT能发现所有直径在8mm以上的肺癌结节[5]。Okuizumi[10]的研究结果显示CT对早期肺癌的检出较胸片检查至少提早6倍。加之应用薄层扫描技术和三维重建技术，可以更好地显示出气管、主支气管、叶支气管、甚至段支气管，这些检查结果对于早期诊断中央型肺癌具有一定价值。同时薄层高分辨率CT检查也可以对肿瘤边缘、内部结构提供更多的信息，这些都明显增加了对于病灶定性诊断的准确性和可靠性。 近期许多国家将胸部CT检查应用于肺癌的筛查，发现螺旋CT优于以往的传统CT。但常规CT的放射剂量大，扫描时间长，并不适合于肺癌的筛查。随后的研究结果显示由于肺野内天然的高对比性，低剂量CT与常规剂量CT相比，对肺内的小结节有着相同的检出能力，认为低剂量CT是目前最有应用前景的肺癌筛查手段[11]。 2011年日本的Kondo等[12]对吸烟的高风险人群进行的筛查发现，与胸部拍片相较，CT的筛查可以使肺腺癌死亡风险降低约50%，肺鳞癌死亡风险降低约25%。日本一些地区甚至用流动CT车在人群中进行肺癌普查。2011年8月NLST的研究结果证实，LDCT比胸部X线筛查相比，可降低肺癌20%~30%的死亡率[3]。随后于2012年3月，美国第17届国立综合癌症网络（NCCN）更新了肺癌筛查指南，以Ⅰ类证据级别推荐在高危人群中应用LDCT技术进行肺癌早期筛查[13]。对筛查阳性的患者，可根据结节的部位、大小等具体情况进一步选择支气管镜、胸腔镜、经皮肺穿刺、手术切除或PET-CT等方法明确诊断。 低剂量CT筛查的相关问题： 在NLST研究中，30%接受LDCT筛查的受检者至少有一次假阳性结果。在Aberle 等利用低剂量CT筛查肺癌的研究中，对CT的设备要求仅为4排CT，考虑其假阳性可能与设备条件因素有关。为减少筛查假阳性率，建议行LDCT筛查时，尽量使用16排以上CT。 LDCT筛查发现肺部结节，如不能明确诊断，则只能随诊观察，这样随诊会增加受检者过多的射线暴露，也会增加患癌风险，且这种风险会随着年龄增长而增加。目前应用一些新的技术手段，可以帮助医师在筛查发现肺部结节后，能够获得明确诊断。这样既可以降低患者射线暴露，又可以防止患者过多治疗。这些技术包括： （1）计算机辅助检测系统，通过对比增强观察模式及自动或手动分割模式对数字化胸部影像中的肺部结节进行显示、辨认、标记及定量分析，提高其良恶性定性的预测能力； （2）新的支气管镜介入检查方法，如EBUS、AFB、NBI、VBN、EBN等等（具体方法见相关介绍）； （3）新的肿瘤标志物。如经上述检测仍不能确诊，则需要制定和遵循规范合理的后继随访计划，将LDCT假阳性及射线暴露尽可能降至最低。建议基线和随访CT扫描技术参数为：总辐射暴露计量≤5mSv，kVp为120，mAs≤60，机架旋转速度≤0.5，探测器准直径≤1.5mm，扫描厚度≤3mm（最好≤1.5mm），扫描间距≤厚度（3D或CAD辅助应用时需有50%重叠），扫描采样时间≤10s，呼吸时相为深吸气末，CT扫描探测器≥16排，不需要造影剂。
LDCT检查发现肺内结节时，需要描述所在部位、大小、密度、钙化和形状。有既往检查结果者，需与历史影像结果比较。发现肺部结节，针对无法确诊患者，随访频率和持续时间，应该着重考虑结节大小和性质以及手术可行性和肺癌高危因素。对于没有肺癌危险因素而有可能手术的患者，CT随访的频率为： （1）结节≤4mm，每年行LDCT随访； （2）结节直径4mm~6mm，12个月内重新评估，如果没有变化，以后每年随访1次； （3）结节直径6mm~8mm，6个月~12个月内随访1次，如果没有变化，18个月~24个月内再随访1次，以后每年随访1次； （4）结节>8mm，如果没有变化，则采用传统的随访频率，即3个月、6个月、12个月和24个月各随访1次，以后每年随访1次。 2.3.3PET-CT: PET-CT是一项在癌症筛查和诊断中经常用到的重要检查，其在肺癌诊断、分期以及疗效评价中有较高的敏感性及特异性[14]。但由于示踪剂脱氧葡萄糖（FDG）的代谢特点，有一定的假阴性和假阳性诊断。近年来，新型示踪剂胸腺嘧啶脱氧核糖（FLT）极大地提高了肺癌诊断的准确率[15]。另外，多种特殊示踪剂单独或联合使用有望进一步提高肺癌诊断的准确性。
然而PET-CT检查在肺内磨玻璃结节（ground-glass nodules, GGN）检查方面尚未见明显优势。磨玻璃样改变是支气管肺泡癌的典型表现，对于早期原位支气管肺泡癌，并不存在周围组织侵犯，且能保持完整的肺泡结构，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞片样生长。对此类病灶，因肺癌细胞增殖速度慢，对FDG摄取少，PET-CT往往显示不清。有文献报道[16]，对于采用PET-CT检测的肺癌，支气管肺泡癌较其他类型肺癌，FDG摄取值明显偏低，假阴性高达60%左右。 2.3.4MRI检查： MRI对于肺上沟瘤、纵膈及胸壁浸润灶的显示有着明显的优势。同时可用于肺癌同阻塞性肺炎、肺不张鉴别，也可为周围型肺癌的诊断提供重要的依据。在少量胸腔积液、胸膜、胸椎、胸壁的侵犯方面，及纵膈、肺门淋巴结同变异血管的鉴别方面均优于胸部CT。 随着MRI技术的发展，在肺结节诊断的应用也不断得到提高。MRI对肺结节的鉴别能力主要取决于两个因素[17]。一是结节的大小，MRI对小于5mm的结节显示不清，二是所采用的序列。一项对161例患者的200个肺结节进行薄层CT与MRI对照研究，结果表明CT的检出率（97%）优于MRI(82.5%)，但对恶性结节的检出率，两者无显著差异（CT 100%和MRI 96.1%）,这其中的恶性结节包括部分非实性的腺癌，而许多良性结节被MRI漏诊[18]。 另外MRI在肿瘤的TNM分期中有一定的优势，特别是全身DWI在非小细胞肺癌N/M分期中的应用准确度类似于PET-CT。全身DWI可以更直观、立体地显示小细胞肺癌原发灶及全身淋巴结转移的部位、形态、大小及范围，相对CT来说，更具有总体评估特性。独立的MRI检查目前尚不被广泛接受，因CT平扫+MRI增强具有CT的高空间分辨率，同时又有MRI增强的高对比分辨率及动态血流灌注信息，辐射剂量少等优势，有可能作为一种新的检查模式被广泛使用[19]。 3 到底哪些患者应该进行肺癌早期筛查？——肺癌早期筛查的人群选择 肺癌筛查中存在争议最大的一个问题就是筛查对象选择的问题。虽然业界已经认同针对高危人群的筛查能够降低肺癌目前较高的死亡率，但高危人群的界定仍然是难以解决的难题。为了最大化肺癌筛查的效益-伤害比，关键是如何界定高危患病风险的人群，并针对该人群执行筛查。这包括高危因素的界定，具体风险的量化汇总及CT筛查效益的界值的选择。提高肺癌筛查的经济学效益的一个重要的措施就是准确地选择筛查对象，将“无效筛查”的比例降至最低。 吸烟早已是公认的肺癌的主要致病因素之一，约87%的肺癌的产生是由于吸烟导致的[20]，多数的研究都选择了将吸烟人群作为高危险筛查人群。NLST纳入了53 454例高危人员，它将肺癌的高危人群定义为年龄在55岁~74岁、吸烟≥30包年、戒烟时间不足15年的人[21]。PLCO筛查试验中的肺癌高危标准则又增加了另外的一些因素，如肺癌家族史或慢性阻塞性肺疾病史等，其中吸烟史不仅包括了每年吸烟包数，还包括了烟龄长短，结果显示其敏感性和阳性预测值都要高于NLST标准，但是特异性与NLST标准相当[22]。 2012年5月20日，美国ACS、ACCP、ASCO和NCCN联合发布了肺癌筛查的指南，根据指南中的要求，肺癌筛查人群分为两类，其中第一类是年龄在55岁~74岁、吸烟30包年，还有吸烟或戒烟时间不足15年的人群；第二类是年龄≥50岁，吸烟20包年，另外再加上一个额外的肺癌危险因素（不包括二手烟暴露）[23]。在中国，由于导致肺癌发病的因素复杂，加之流行病学统计数据有限，我们很难明确不同危险因素作用下肺癌的发病率是多少，因此也很难定义“高危人群”。 此外，越来越多的女性腺癌患者的危险因素尚难以界定与量化，这类“高危人群”仍无法纳入到以上肺癌筛查的范围中，因此单纯以年龄和吸烟状态作为危险因素来确定的标准还远远不够。确定哪些人群需要接受肺癌筛查，乃至针对不同危险程度的人来制定特定的筛查频率依然是一个难题，也是对早期肺癌筛查的一个至关重要的挑战。2015年，中国发表专家共识，认为对肺癌早期筛查和诊断有重要参考意义的危险因素有： （1）吸烟； （2）环境污染如室内局部空气污染，室内用生活燃料、煤烟、烹调油烟等，城市工业、取暖及汽车尾气； （3）职业暴露，如长期接触砷、铬、石棉、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油和汽油废气及煤焦油或大量吸入或接触放射性物质如铀和镭等； （4）恶性肿瘤既往史； （5）肺癌家族史； （6）慢性肺部疾病史。 4 肺癌筛查到底值不值？——成本与效益分析 尽管在中国由于肺癌发病率和死亡率的持续升高，使人们逐渐认识到肺癌早期筛查与诊断的重要性，但是目前仍然缺乏肺癌早期筛查与诊断准确的成本与效益相关数据。其原因是多方面的，首先肺结节是肺癌早期重要的影像学表现，但其假阳性率高达21%[24]，其中大部分为良性结节，而为了明确肺结节的病变性质需要做大量的检查甚至外科手术，很难准确统计纯粹的肺癌筛查成本；其次，部分小结节或微小结节反复活检仍然不能确诊，以后通过随访观察结节的动态变化提示是否为恶性病变，这一过程虽然为筛查对象提供了可靠的结果，但重复影像学检查和过度的后续诊疗措施增加受检者的身体伤害，亦增加受检者的经济和心理负担。 此外，无传统危险因素，如女性、年轻、无吸烟史人群的肺腺癌的发病率持续上升，对这一类人群的大规模筛查并不现实。因此，现阶段肺癌大规模人群筛查必须从卫生经济学角度出发，结合中国当前经济、文化以及社会发展水平，并从个人保健和个人意愿角度加以考虑。 5 总结 肺癌在我国呈现出发病率和死亡率同时逐年上升的趋势，于无症状阶段将肺癌患者筛查出来，从而进行早期干预，这些措施具有改善肺癌人群预后的重大意义。虽然目前肺癌的早期筛查方面还存在诸多问题，但是LDCT能够使肺癌死亡率下降约20.0%，这样的巨大获益促使我们积极推广肺癌筛查。并根据中国的具体情况，评估制定并实施符合我国特点的筛查政策及质控、具体措施。总而言之，早期肺癌筛查任重道远！ 参考文献（略） 来源：选自医学空间战略合作伙伴《医学与哲学》2017年第38卷第1B期（总第565期）：第14-18页！ |
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