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胃癌是全球第四大常见肿瘤。过去的70年中，尽管胃癌的发病率和死亡率有所下降，但仍居恶性肿瘤死因的第二位，严重威胁着人类的生命健康。胃癌的早期诊断率仍较低，I期检出率仅占10%，晚期则达到40%，根治术后复发转移率高达40%-60%。因此，化疗作为晚期胃癌的主要治疗手段一直，在治疗胃癌的过程中起着越来越重要的作用。多项随机对照研究表明，患者接受化疗可显著延长管生存，并可改善生活质量。尽管至今在全球并没有统一的化疗标准，但是以紫杉类、伊立替康、口服氟尿嘧啶为代表的化疗药物及近年来出现的生物制剂给患者预后的提高带来了希望。在一线治疗中，化疗和靶向为患者带来了很好的获益，但胃癌患者化疗疗效果不仅跟化疗药物有关，同时跟其相关基因有着直接和间接的关系，因此，胃癌的个体化治疗越来越受到国内外学者的关注。进入个体化治疗的时代，就是在指南的基础上，找到适合某个患者的治疗方案，对于标准患者要标准治疗、对于年老体弱的患者要慎重治疗、对于合并症的患者要调整治疗。我科近十年来一直致力于胃癌的个体化治疗，旨在对于胃癌诊断及预后和疗效预测起着重要作用的特异性生物学标记物，探讨肿瘤相关基因与化疗敏感性的相关性。从单个基因到具体通路，从候选基因到信号通路，再到全基因组功能研究，获得了一定的研究成果。 我们通过单核苷酸多态性（SNP）检测，发现DNA修复基因APE1 T1349G TG/GG基因型与中国人的胃癌发病相关，TG/GG基因型更易患弥漫型、平坦型胃癌，并更易发生淋巴结转移；ROS代谢相关基因SOD2 rs4880 CT+CC基因型与高淋巴结转移率相关，而GSTP1rs1695 GA +GG基因型与肿瘤的体积大小相关；DNA修复相关蛋白基因ERCC2 rs13181TG/GG基因型较TT基因型死亡率明显降低，在肿瘤大小≤5cm、非贲门处肿瘤及无淋巴结转移的患者更为显著；中国人群中，髓鞘转录因子MYT1L基因rs17039396 GG基因型的贲门癌患者较GA基因型生存期更短，凋亡相关调节因子CASP8 26526Nins/ins基因型患者死亡率增加，而rs10505477 GG基因型预后较好；在弥漫型胃癌患者，MAP3K1基因rs889312 AC基因型死亡率更高，而TOX3基因rs3803662 CT/TT基因型则具有更好的预后；在胃癌术后接受顺铂为基础的方案化疗的患者中，干细胞分化相关基因POU5F1P1 rs10505477 GA/AA基因型预后不佳；孤儿核受体基因NR5A2 rs3790843and rs3790844基因多态性与肿瘤大小>5cm的女性患者的生存期有关，而E-cadherin（CDH1）基因的-160C>A多态性与亚洲人群的胃癌易感性相关，与欧美人群无关。 通过对胃癌肿瘤组织及癌旁组织抑癌基因HINT1表达水平的检测，我们发现，胃癌组织HINT1基因的蛋白表达较癌旁组织降低，与HINT1基因启动子序列过甲基化相关。进一步的细胞学试验显示，HINT1基因表达的下调与肿瘤细胞低分化及幽门螺杆菌/EB病毒感染有关，提示HINT1基因表达下调的肿瘤具有更差的生物学行为及预后。我们继而检测了DNA甲基转移酶（DNMT）的表达水平，发现胃癌组织甲基转移酶DNMT1、DNMT3A、DNMT3B的表达水平上调，DNMT1与DNMT3A的共同表达更与淋巴结转移相关。 通过对长链非编码RNA及其信号通路的研究，我们亦发现一些影响胃癌预后的因子。H19影响肿瘤细胞增殖，其在肿瘤组织表达增加，表达量与预后呈负相关；ANRIL通过表观遗传改变沉默miR-99a/miR-449a，继而促进肿瘤生长。这些长链非编码RNA，既可作为临床提示预后的指标，又可期为胃癌的分子生物治疗提供新的潜在靶点。 近期我们引进的iron Torrent检测技术，以其更快、更廉价、更可信的特点，为肿瘤个体化基因突变位点的检测提供了更广阔的临床应用前景。此外，我们建立了临床生物样本库，收集了各种肿瘤患者的样本4千余例，并成立了肿瘤转化医学实验室，进一步建立肿瘤的原代活细胞库。以此为平台，我们开展了化疗药物及分子靶向药物的疗效和副反应相关的分子标志检测，指导肿瘤的规范化精准治疗。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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