|
黑色素瘤的治疗在近十年来发生了翻天覆地的变化，尤其在无法手术根治的晚期领域，从以往的达卡巴嗪（DTIC）和IL-2一统天下，到近几年小分子靶向药物BRAF抑制剂、MEK抑制剂、免疫靶向药物CTLA-4单抗、PD-1单抗等新药相继通过美国FDA审批，晚期黑色素瘤的治疗理念在不断变化。瘤体内注射自18世纪90年代“免疫学治疗之父”William Coley提出瘤体内注射治疗法以来，瘤体内注射已经历了160多年的发展，数经沉浮。尤其在近40余年中，研究者先后开展将疫苗、细胞因子、质粒、病毒、抗体、微球体、糖脂等应用于瘤体内注射的研究。而皮肤黑色素瘤由于转移方式的特殊性以及既往可选药物的局限性，一直是研究的重点。
皮肤黑色素瘤瘤体内治疗进展 | 唐碧霞 崔传亮 郭军 | 北京大学肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科 瘤体内注射瘤体内注射即通过向肿瘤局部病灶内注射抗肿瘤药物，杀灭注射部位的肿瘤细胞的同时，并可能引发局部或全身免疫反应，产生“旁观者”效应，对非注射部位的其它病灶包括远处转移病灶也发挥抗肿瘤的作用。 BCG（Bacillus Calmette-Guérin） 19世纪60～70年代，研究者对BCG用于黑色素瘤的局部注射治疗投入了极大的兴趣。据一项回顾性研究报道，151例患者行瘤体内注射治疗后，90%注射病灶和17%未注射病灶出现消退。另有个案报道显示，一位晚期黑色素瘤患者存有64个皮内转移灶及肺转移灶，在17个皮内转移灶接受BCG局部注射8个月后，未再出现新发病灶，17个注射病灶及其余47个未注射的皮内转移灶均消退，肺部转移灶明显缩小50%以上。提示瘤体内注射BCG不仅有局部治疗的作用，而且可以引发全身免疫反应，引起远处转移灶的缩小甚至消失。 但是BCG注射会出现严重过敏反应、播散性结核甚至导致死亡等不良反应。而E1673的Ⅲ研究结果显示BCG用于黑色素瘤术后高危患者的辅助治疗并没有带来DFS或OS的获益，超过2/3的患者在注射后局部出现脓肿。临床无明确获益，而注射后的副反应显著，使BCG逐渐失去研究者的关注。 IL-2及其它细胞因子 IL-2是一种糖蛋白，在机体的免疫应答中有重要作用。 高剂量IL-2于1998年经美国FDA批准用于静脉注射治疗晚期黑色素瘤。有限的反应率及极大的副反应严重地限制了它的临床应用。但一些研究者尝试将该药作为瘤体内注射药物治疗黑色素瘤，希望在降低药物剂量从而减少副反应的同时，能发挥局部甚至全身抗肿瘤的效果。Brett A Byers等对1980-2012年间将IL-2用于瘤体内注射治疗黑色素瘤的研究进行荟萃分析，49项研究中符合进一步研究标准（的共6项。共计2182个病灶和140例患者，病灶的CR率78%，PR 2.5%，患者的CR率达49.6%。但IL-2治疗剂量和治疗间期的差异导致反应率的明显不同。尽管有研究者根据经验提出将IL-2瘤内注射规范化，但由于缺乏可靠的临床试验数据，因此尚并没有得到广泛认可。 其它用于瘤体内注射的细胞因子还包括IL-12、GM-CSF和IFN等。IL-12的II期研究中通过电穿孔技术将药物注入病灶局部，该研究共入组29例移行转移或M1a期患者，结果显示 ORR 33%，CR率 11%，62%的患者非注射病灶在治疗期间消退。目前该药正在进一步试验中。 PV-10 PV-10（10% rose bengal），是一种水溶性的氧杂蒽（xanthene）染料，曾用于静脉注射诊断肝脏的功能，目前仍作为眼科的诊断工具。PV-10注射于肿瘤病灶后，聚集在肿瘤细胞溶酶体内，导致肿瘤迅速裂解，继而可能会引发肿瘤特异性T细胞介导的免疫反应。Ⅱ期研究共入组80例Ⅲb期~Ⅳ期M1c期患者，ORR达51%，69%患者达到局部控制，中位起效时间为1.9个月，中位疗效持续时间为4.0个月。491个病灶的ORR率58%。对42例患者观察药物的“旁观者效应”，非注射病灶26%达到CR，7%PR，17%SD。Ⅲ期患者OS超过12个月，Ⅳ期患者为6.5个月。目前正在进一步开展III期临床研究，将PV-10和DTIC/TMZ对比，用于BRAF野生型免疫靶向治疗失败或不宜使用免疫靶向治疗的患者。 Allovectin-7 肿瘤在进展过程中，其MHC-I表达经常发生改变，被认为是肿瘤发生免疫逃逸的机制之一。Allovectin-7质粒含有能编码人白细胞抗原（HLA）-B7和β2微球蛋白的DNA序列，这正是MHC-I的组成成分。Allovectin-7有助于肿瘤细胞表达MHC-I分子，提高HLA-B27细胞毒T细胞的数目，从而诱导免疫反应。 Ⅱ期研究入组133例Ⅲb～Ⅳ期M1b黑色素瘤患者，结果显示ORR 11.8%，Ⅳ期患者中有21%出现旁观者效应。进一步Ⅲ期AIMM试验入组Ⅲb～Ⅳ期M1b 黑色素瘤患者390例，2：1分组，分别接受A-7或DTIC/TMZ治疗。结果显示24周ORR实验组为 4.6%，对照组却长达 12.3%（P=0.010）。尽管和对照组相比，实验组疗效持续时间略长，但OS反而缩短（18.8个月vs 24.1个月，P=0.491）。宣告该药物最终失败。 溶瘤病毒 Talimogene Laherparepvec（T-VEC） Talimogene Laherparepvec 是1型单纯疱疹病毒来源的经改良的溶瘤病毒，能选择性在肿瘤细胞中复制，并产生GM-CSF，提高系统性抗肿瘤免疫反应。Ⅲ期随机对照研究,随机给予T-VEC或GM-CSF治疗。首要研究终点是持续有效反应率。结果显示T-VEC组DRR、总反应率、OS均明显超GM-CSF组。中位起效时间较对照组长。中位疗效持续时间尚未知晓。15%未注射病灶出现显著的旁观者效应，缩小超过50%。研究同时发现Ⅲb期、Ⅲc期及IV期M1a患者的获益较Ⅳ期M1b/M1c患者明显，其原因可能与后两组人群生存期短，T-VEC的系统性免疫作用尚未发挥，或者与药物活化后的T细胞循环途径有关。 该药目前已送交美国FDA审批。T-VEC联合其它药物的治疗也正在逐步开展。T-VEC联合Ipilimumab治疗Ⅲb～Ⅳ期黑色素瘤的Ib期研究结果初步显示，T-VEC联合ipilimumab较其中任何一单药报道的有效率更高，ORR达56%，DRR 44%，中位PFS为10.6个月。 CVA21 （CAVATAK） CVA21 （CAVATAK） 是一种新型的、经生物选择具有溶瘤和免疫治疗活性的Coxsackievirus A21病毒株。通过特异性的病毒衣壳和细胞表面的病毒受体相结合，病毒基因组脱壳穿入从而摧毁细胞。黑色素瘤细胞表达相应的病毒受体较周围正常组织明显升高，有利于CAV21病毒进入肿瘤细胞。CAV21通过子代病毒的高效播散，迅速发挥生物学作用，溶解肿瘤细胞同时，也发挥旁观者效应。 Ⅱ期CALM研究结果显示，21个患者的irPFS达到6个月，中位 irPFS 为4.2 mos。ORR达28.1%，超过6个月的持续反应率为19.3%。中位反应时间2.8个月， 1年生存率75.4%。随访至16.5个月，中位反应持续时间和中位OS尚未达到。目前CVA21联合其它药物的研究也正在进行中。 前景及展望 治疗便捷、局部疗效显著、可同时诱导系统性免疫反应，疗效持续时间长、局部及全身副反应小（BCG除外）等优点，使瘤体内注射的方法在黑色素瘤的治疗领域逐渐拥有了一席之地。尤其在抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体研发成功掀起免疫治疗研究热潮的同时，瘤体内注射的免疫学作用也进一步受到研究者的关注。如何利用瘤体内注射方法自身的优点，将注射药物与免疫靶向药物、小分子抑制剂相联合，是我们进一步研究的方向。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
|
|
