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曲妥珠单抗在进展期胃癌新辅助治疗中的研究 新辅助治疗可以提高进展期胃癌的生存，但传统的ECF和CF方案的病理缓解率低。如何进一步提高新辅助化疗的降期效应和病理缓解率是目前胃癌新辅助化疗面临的重要课题。鉴于曲妥珠单抗联合化疗可以提高Her-2阳性晚期胃癌的客观缓解率，因此可望在胃癌的新辅助化疗中发挥作用。目前的一些Ⅱ期临床研究结果已经显示了令人鼓舞的结果。 2014年ASCO报道了德国的HERFLOT研究，该研究选取HER2阳性的cT2-4和/或N+，M0的进展期胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，给予术前术后分别4个周期的HER-FLOT方案：曲妥珠单抗4 mg/kg，ivgtt，d1 ；多西他赛50 mg/m2，ivgtt， 2h， d1；奥沙利铂85 mg/m2，ivgtt， 2h，d1 ；亚叶酸钙200 mg/m2，ivgtt，1h，d1 ；5-FU： 2600 mg/m2，24 h，ivgtt，d1； q2w。随后给予曲妥珠单抗9个周期的单药维持治疗，主要终点为pCR，次要终点为PFS、OS、R0切除率和安全性。58例患者入组该研究，中位年龄62岁，其中40例患者为GEJ腺癌，52例患者淋巴结阳性。术前4个疗程的HER FLOT治疗未出现非预期的不良事件，3～4级AE主要为中性粒细胞减少28%、腹泻8%和恶心8%。结果，R0切除率为93%，8例患者发生吻合口漏，1例患者术后死亡。12例患者达到pCR，另有13例患者接近病理完全缓解。该联合方案达到主要研究终点，69%的患者完成了计划内的术前/术后联合治疗，研究者认为该研究是安全可靠的，生存数据还在进一步随访中。同时正在准备开展HER-FLOT+/-pertuzumab 的AIO试验。 2015年ASCO GI报道了西班牙NEOHX研究的生存更新结果，入组对象为HER2阳性的T1-2N+M0或T3-4NxM0的胃或胃食管结合部腺癌患者，研究设计同HER FLOT研究，治疗方案为的XELOX-T方案，随后给予曲妥珠单抗12个周期的维持治疗，主要终点：18个月DFS 。次要终点：pCR；R0切除率；ORR；R0切除患者的DFS；安全性。36例患者入组该研究，中位年龄65岁，15例患者为GEJ腺癌。31例患者淋巴结阳性。2例患者死于手术并发症，24例患者接受辅助治疗，其中22例接受了曲妥珠单抗辅助治疗，7例患者因为AE终止治疗。R0切除率为78％。32例可评估患者中，14例PR， 18例SD），3例pCR。中位随访24.1个月，18个月DFS率 71%，24个月DFS 60%，达到了预期的达到主要研究终点。研究者认为该研究给药方案切实可行，疗效确切。但仍需要大型Ⅲ期随机对照研究来证实。 新颖的抗Her-2靶向药物 帕妥珠单抗和T-DM1是两个针对HER2的新颖靶向药物，在晚期乳腺癌的治疗中取得了成功。这两药在HER2阳性晚期胃癌中的作用期待Ⅲ期临床研究的回答。 Joshua研究是一项帕妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的Ⅱ期剂量探索性研究。2013年ESMO报道了初步的结果，共纳入30例HER2阳性晚期胃癌患者，给予帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗＋XP方案治疗，其中帕妥珠单抗分为840 mg与420 mg两个剂量，患者1： 1入组。高剂量组与低剂量组的ORR分别为55%和86%。两组的耐受均良好。由于发现低剂量组患者帕妥珠单抗血药浓度较低，而高剂量组患者血药浓度与乳腺癌研究中的帕妥珠单抗血药浓度类似，因此选择840 mg作为下一步Ⅲ期临床试验（JACOB研究）的剂量。 T-DM1是一种新型的偶联毒素，由曲妥珠单抗和小分子细胞毒素DM1偶联而成。DM1是一种微管抑制剂，具有很强的细胞毒作用。T-DM1通过曲妥珠单抗结合至细胞膜上HER2受体的亚结构区Ⅳ，经受体介导的内化作用将DM1转入细胞内，被溶酶体溶解后最终在细胞内释放出DM1， DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡性细胞死亡。体外研究已证明与曲妥珠单抗相似，T-DM1具有抑制HER2受体信号、抗体介导-细胞依赖的细胞毒作用和抑制HER2细胞外结构区的脱落的作用。因此T-DM1既有曲妥珠单抗的靶向作用，又具有DM1的细胞毒作用，是一种高效的生物导弹。目前，FDA已批准TDM1用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。 T-DM1单药与紫杉类药物比较二线治疗HER2阳性晚期胃癌的随机对照的Ⅲ期全球多中心临床研究（GATSBY）正在进行之中。研究对象为既往经铂类和氟尿嘧啶类药物失败的局部晚期或转移性HER2-阳性胃癌患者，随机分组给予T-DM1或紫杉醇／多西他赛治疗，主要终点为OS。研究分为两阶段，第一阶段T-DM1分为两个剂量以组探索合适的剂量，目前该阶段已完成，最终选择了2.4 mg/kg/wk作进一步研究的推荐剂量。目前正在开展第二阶段的扩大研究。 帕妥珠单抗和T-DM1有望进一步拓展胃癌的抗HER-2靶向治疗，我们期望能获得与乳腺癌同样的成功，为HER-2阳性胃癌提供更多更为丰富的手段。 曲妥珠单抗耐药的后续治疗 如何克服曲妥珠单抗的耐药是目前临床面临的重要课题。阿法替尼是一种小分子TKI，是EGFR和HER2酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。阿法替尼与多个ErbB家族受体不可逆转结合的特性能够提供选择性更高、作用更持久和更强大的信号传导抑制，从而带来独特的抗癌效应。阿法替尼单药一线治疗 EGFR外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性NSCLC的中位PFS达到了11.1个月，显著优于顺铂联合培美曲赛的5.6个月，阿法替尼单药治疗的ORR为50.1%。因此于2013年获得美国FDA的批准用于治疗基因突变的晚期非小细胞肺癌。 由于阿法替尼是多靶点抑制剂，且具有潜在克服耐药的功能，因此可望在HER2阳性的胃癌及乳腺癌的治疗中发挥作用。2015年ASCO GI上来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究者报道了一项阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2阳性转移性食管胃腺癌的Ⅱ期研究（NCT01522768），引起了与会学者的高度兴趣。该研究结果显示，阿法替尼中位治疗时间为5.1月，有2例PR和6例SD，4个月时的DCR为42%，结果达到了预期假设。主要的不良事件包括：皮肤干燥或皮疹，腹泻 ， 恶心呕吐，疲乏。这一研究为胃癌的抗HER2治疗拓展了新的方向，具有重要的意义。 抗HER2治疗后基因改变的意义 近年来，一些研究发现抗HER2治疗后胃癌组织的基因可能发生改变。这些研究具有重要的临床意义，不仅有助于阐释抗HER2治疗耐药的原因，更有助于指导临床进一步制定治疗策略。 上述来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究中，发现阿法替尼治疗的2例PR及1例SD患者有EGFR基因的扩增，1例患者曲妥珠单抗治疗耐药后出现了诸如PIK3CA， ERBB3 and mTOR 等十余个新的突变，2例患者均新检测到了TP53基因的改变，提示曲妥珠单抗耐药或许与这些新发生的突变或旁路的激活有关。2015年ASCO GI上还报道了另一项HER2阳性胃食管癌患者曲妥珠单抗治疗后HER2表达缺失的研究。该研究结果提示，抗HER2治疗不可避免地会引起其他信号通路的适应性改变，反之，这些适应性改变的信号通路也可能影响抗HER2治疗的敏感性和持久性。另外该研究还发其中8例患者的肿瘤组织HER2阳性丢失。部分患者HER2表达缺失与曲妥珠单抗耐药的关系尚有待进一步阐明。 这些研究结果提示，重复活检对于HER2靶向治疗方案来说，有助于准确指导合适的用药。 来源：肿瘤医学论坛 |
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