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术后辅助化疗 近年来发表的两个大型随机对照临床研究奠定了术后辅助化疗在胃癌术后治疗中的地位。2007年日本报道了一项Ⅲ期随机对比研究（ACTS-GC研究），评估替吉奥对于D2根治术后的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的辅助化疗疗效。长期随访结果显示S1辅助化疗组较单纯手术组有更好的5年生存率及5年无复发生存率。随访5年，替吉奥组的死亡风险比为0.67。3～4级不良反应主要为食欲减退、恶心、腹泻。这是首次在D2切除的胃癌患者中观察到辅助化疗的显著生存获益的研究。 韩国学者Bang等在2012年报道了卡培他滨联合奥沙利铂用于Ⅱ期至Ⅲb期胃癌D2切除术后辅助化疗的Ⅲ期临床研究（CLASSIC研究）。该研究两组的3年无病生存率分别为74%和59%。3～4级不良反应的发生率为56%和6%。此研究表明XELOX方案可显著降低可手术切除胃癌患者D2术后的复发风险，研究者推荐将该辅助化疗方案作为胃癌术后的标准化疗方案。 围手术期的化疗英国医学研究理事会进行的围手术期辅助化疗的Ⅲ期临床研究（MAGIC研究）为围手术期化方式提供了有力证据。该研究结果显示围手术期化疗组患者5年生存率达到了36%，而单纯手术组为23%，围手术期化疗组较单纯手术组5年复发风险降低了34%（P<0.001），5年总生存提高了13%。 除MAGIC研究外，多中心Ⅲ期临床试验FFCD也研究了围手术期化疗方式。这些研究结果均提示围手术期化疗是可切除胃癌患者的另一种选择。 多中心Ⅲ期临床试验EORTC40954重点关注术前化疗，但是鉴于入组困难，该研究在纳入Ⅱ～Ⅲ期胃或胃食管交界处局部晚期腺癌患者144例后终止入组，入组患者按1︰1比例随机分入新辅助化疗组和单纯手术组。术前化疗采用2周期PLF方案（顺铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶），两组均衡性好。试验组中69例患者接受了新辅助化疗。新辅助化疗提高了R0切除率。经过4.4年的中位随访期后，并未发现两组的复发风险差异或生存差异。这可能是由于入组病例数量不够或随访时间较短造成。 在2015年ASCO年会上，一项Ⅲ期关于新辅助化疗用于局部晚期下段食管腺癌或食管胃结合部癌的随机对比研究（OEO5研究），将897例患者按1：1随机分组，分别以2周期CF（顺铂+5-FU）方案对比4周期ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）三药方案化疗后进行二野淋巴结清扫术，三药联合方案副作用更大，但不增加术后并发症，两组的R0切除率分别为60%和66%，ECX组的DFS略有延长，二种方案在OS没有显著差别。 术后辅助同步放化疗 在胃癌术后辅助放化疗的研究中，SWOG9008/INT-0116研究具有里程碑意义，经过长达10年的随访，结果显示辅助放化疗组的生存优势仍然存在，并且没有明显的远期毒性。NCCN指南由此研究确定了术后辅助同步放化疗作为未接受新辅助治疗的手术清扫范围为D0或D1的胃癌患者术后的标准治疗。 另一项来自韩国的ARTIST研究，对比术后辅助放化疗及单纯术后化疗的3年无复发生存率。该研究的首要研究终点为3年无复发生存率（RFS），两组的3年RFS分别为74.2% vs 78.2%，P=0.0862。胃癌D2根治术后同步放化疗联合化疗对比术后单纯化疗，并不能进一步降低复发。 HER2阳性胃癌的靶向治疗 HER2在乳腺癌中的研究价值已被公认。HER2在胃癌治疗中的价值也逐渐明确。与乳腺癌类似，胃癌中也存在不同程度的HER2过度表达或扩增。ToGA研究是一项国际多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究，对HER2阳性晚期胃癌患者以1：1的比例随机分为曲妥珠单抗联合化疗组和单纯化疗组。两组的化疗方案均为卡培他滨或5-FU联合顺铂。经过约18个月的中位随访，曲妥珠单抗联合化疗组的总生存时间为13.8个月，显著高于单纯化疗组的11.1个月，全组死亡比例降低了26%。尤其在HER2高表达者中，曲妥珠单抗带来的生存获益达4.2个月。在继乳腺癌之后，HER2已成为重要的胃癌治疗靶点，也可能成为胃癌的危险分层和指导治疗指标之一。 抗血管生成靶向治疗 异常血管生成是恶性肿瘤的基本特征之一。肿瘤细胞或其基质细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）是启动这一过程的关键因子。肿瘤组织中VEGF高水平表达预示胃癌不良预后。对此，存在两种不同的治疗策略：①使用抗VEGF的单克隆抗体抑制VEGF的促血管生成作用，相应的药物以抗VEGF-A的贝伐珠单抗为代表；②利用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制或单抗封闭VEGFR，相应的药物前者以阿帕替尼为代表，后者以抗VEGFR2的单抗Ramucirumab为代表。 令人失望的是，Ⅲ期随机对照试验AVAGAST将化疗联合贝伐珠单抗与化疗作比较，试验组中位PFS和总有效率均有所提高，但未显示OS获益。然而，作用于VEGFR-2的靶向治疗药物Ramucirumab的Ⅲ期临床研究取得可喜的阳性结果，该研究（REGARD）为国际多中心、随机、双盲、对照试验，研究在转移性和局部晚期不可切除的胃和胃食管结合部癌患者中，将Ramucirumab作为二线药物与安慰剂组做对比，主要研究终点为OS。该试验结果表明，试验组的中位OS显著优于安慰剂组。除高血压的发生率高于安慰剂组外，Ramucirumb组的毒副反应发生率与安慰剂组差别无统计学意义。这个研究结果首次证明单药靶向治疗能够提高晚期胃癌或食管胃结合部癌的生存时间。另一项RAINBOW的Ⅲ期试验将紫杉醇联合或不联合Ramucirumab用于转移性胃癌或胃食管接合部癌的二线治疗。初步试验结果也支持Ramucirumab能够进一步提高OS约2个月。 在多线治疗失败患者中小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼在临床可控的毒副反应范围内，同样给局部晚期或转移性胃癌患者带来显著的生存获益。这些研究结果证实VEGFR-2信号转导通路可以作为胃癌治疗的新靶点。 2015年ASCO年会上关于靶向治疗的报道 2015年ASCO年会关于胃癌靶向治疗是一大热点。RILOMET-1研究将ECX（表柔比星50 mg/m2 d1+顺铂60 mg/m2 d1+卡培他滨625 mg/m2 bid d1-21）方案联合rilotumumab 15 mg/kg或安慰剂一线治疗609例肿瘤组织MET基因免疫组化阳性的晚期胃或食管胃结合部癌，但该试验由于rilotumumab联合用药组死亡例数过多而终止，rilotumumab组在OS、PFS和有效率方面较安慰剂组表现更差，且副反应更多。 另一项重要研究由韩国研究者报告，用pembrolizumab 10 mg/m2，q2w治疗PD-L1高表达的复发或转移性胃或食管胃结合部癌39例，有效率达到22%，中位缓解时间为24周。6个月无进展生存率和总生存率分别为24%和69%，进一步分析表明PD-L1的表达水平与有效率显著相关。 此外还有一项比较多激酶抑制剂瑞戈非尼与安慰剂在一线或二线治疗失败、复发进展期食管胃结合部癌患者中随机、双盲的Ⅱ期临床试验，将152例患者按2：1分入瑞戈非尼和安慰剂组，瑞戈非尼显著提高PFS 1.5个月，也提高OS达1.3个月，但OS差异不具有统计学意义。 综上所述，局部晚期胃癌的治疗从单一的手术模式转化为围手术期化疗和手术、手术和术后化疗为模式的综合治疗。晚期转移性胃癌HER2基因的高表达与扩增已成为治疗这类胃癌、选择曲妥珠单抗治疗的疗效预测指标；针对VEGFR靶点的新药阿帕替尼和Ramucirumab都在晚期胃癌的Ⅲ期随机对比、二线治疗的临床研究中显示了明确的治疗效果，另外抗PD-L1单抗和多激酶抑制剂药物也显示出较好的疗效。晚期转移性胃癌从单纯化疗走向分子靶向药物治疗时代。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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