|
鼻咽癌是东南亚和我国南方地区高发病，放射治疗是首选的治疗方法。目前，早期鼻咽癌接受单纯放疗的预后较好，其5年生存率可达90%。但是，由于鼻咽解剖位置特殊，早期症状隐匿，75%～90%的鼻咽癌患者就诊时已属晚期，而晚期患者即使采用放化疗等综合治疗，其生存率才50%左右，局部复发和远处转移成为其治疗失败的主要模式。因此，寻找简单、有效的肿瘤标志物用于早期诊断、评估治疗疗效、判断预后及随访检测是目前鼻咽癌防治的重点。 鼻咽癌与EB病毒（EBV）感染密切相关，EBV在正常鼻咽黏膜上皮组织中几乎不存在，即使在鼻咽癌邻近黏膜上皮组织也极低表达。因此，EBV可能是鼻咽癌最佳的肿瘤标志物，可通过检测EBV基因产物来协助鼻咽癌的诊断。EBV非编码转录产物EBER1和EBER2已作为临床病理诊断的常规检测指标。膜潜伏蛋白-1（LMP-1）是EBV潜伏感染时表达的1种重要转化膜蛋白，是EBV编码产物中被证实具有癌基因功能的蛋白质之一，LMP-1可通过一系列复杂的调节机制促进肿瘤的转移。Zhao等发现鼻咽癌组织中LMP-1高表达，其表达量与鼻咽癌的远处转移呈正相关，对早期鼻咽癌患者进行LMP-1检测是预测远处转移的一个切实可行的方法。另外，在鼻咽癌患者的血清中也可检测到EBV相关潜伏和裂解蛋白的抗体。虽然有研究发现在EBV EBNA-IgA和VCA-IgA持续升高人群中，鼻咽癌的发病风险逐年升高，但作为鼻咽癌早期诊断指标，其特异性及敏感性均不甚理想，如EBV VCA-IgA阳性人群中鼻咽癌检出率仅为3.2%。 循环血肿瘤细胞DNA是近年来研究比较热门的新型潜在肿瘤标志物。循环血或凋亡的鼻咽癌细胞可能释放EBV DNA入血，故循环血EBV DNA可能成为潜在的鼻咽癌肿瘤标志物。1998年Mutirangura等首次报道循环血EBV DNA可在鼻咽癌患者的血清和血浆中检测到，后续的大多研究都表明血浆EBV DNA具有潜在的临床应用价值，可用来早期诊断及判断预后。台湾Lin的研究团队发现鼻咽癌患者血浆EBV DNA高表达，且表达水平与预后相关；Leung等报道血浆EBV DNA与鼻咽癌UICC/AJCC分期一样也是预测鼻咽癌患者生存的独立预后因素，血浆EBV DNA与鼻咽癌分期相结合可更好地判断预后。目前，血浆中EBV DNA已被中国NCCN指南规定为鼻咽癌患者治疗前必须检查项目。 另外，鼻咽癌治疗中EBV DNA水平变化可早期预测疗效亦备受关注，2014年香港中文大学Leung等报道170例患者，如果放疗中外周血中DNA仍未下降至0，则预后较差；广州中山市肿瘤医院的Ji等检测了825例鼻咽癌高发区人群的血浆EBV DNA，发现病期越晚EBV DNA水平越高，而早期病人的阳性率较低。故血浆EBV DNA用于高危人群筛查的价值可能有限。而且，目前临床上尚无诊断血浆EBV DNA的标准方法，大多研究中心采用q-PCR法可以检测出不同鼻咽癌患者的血浆EBV DNA水平，但不同实验室之间诊断标准及诊断有效率存有较大的差异，同时其诊断可重复性也不甚理想，这不利于临床推广使用。此外，尽管目前大多学者认为鼻咽癌血浆EBV DNA可能是由于凋亡的鼻咽癌细胞释放入血产生，但鼻咽癌患者的血浆EBV DNA真正来源至今仍未明确。因此，血浆EBV DNA是否能作为理想的肿瘤标志物有待进一步研究。 MicroRNA (miRNA)是一种21～25个核苷酸的小分子非编码RNA，它通过与靶mRNA完全或不完全的互补配对进行基因转录后调控。作为一类参与基因表达调控的重要分子，miRNA代表了一种新的基因表达调控网络，部分miRNA在恶性肿瘤中表达失调，参与了多种恶性肿瘤的致瘤过程。据文献报道，通过检测癌症患者循环血miRNA即可用以肿瘤早期诊断、肿瘤分期、评估治疗疗效、判断预后及随访监测，是一种潜在的极具前景的肿瘤标志物。鼻咽癌细胞产生两类miRNA，一类是宿主细胞基因组产生的miRNA；另一类是EBV基因组产生的miRNA，分为BHRF1和BART两个家族，其中BARTs miRNA主要表达于鼻咽癌组织中。近年来，国内外多项研究也表明人类miRNA在鼻咽癌和健康人群的血液中差异表达，且部分差异表达的miRNA与预后密切相关，可作为潜在的肿瘤标志物。2013年广州中山大学附属肿瘤医院的Liu分析了512例鼻咽癌患者血清中miR-22，miR-572，miR-638和miR-1234的表达情况，发现不同预后的鼻咽癌患者之间四种miRNA存有差异；随后基于此四种miRNA的表达水平划分为高、低风险组，结果表明高风险组较低分险组具有较低的总生存率和无远处转移生存率，且四种miRNA表达水平及临床分期分别是影响鼻咽癌总生存率和无远处转移生存率的独立预后因素，四种miRNA表达水平结合临床TNM分期对鼻咽癌具有更好的预后价值。 2014年广州南方医院的Lu等报道血浆miR-9在鼻咽癌患者中低表达，其表达水平与分期相关，可较好地判断鼻咽癌复发或转移，且放疗结束后miR-9表达上调。另一项来自香港大学与我院的合作研究系统性地分析了鼻咽癌患者与非鼻咽癌患者血浆中的BARTs miRNA表达差异，发现EB病毒表达的miR-BART7和miR-BART13在鼻咽癌血浆中特异性高表达，在健康者或非鼻咽癌癌症患者中低表达或不表达，其表达水平也与N分期、临床分期相关，且在放疗结束后表达水平降低接近0。鼻咽癌血浆中miR-BART7和miR-BART13表达水平是否也能用来准确预测预后及随访监测鼻咽癌复发或转移，这有待于后续研究予以进一步证实。由于EBV在鼻咽癌细胞中只表达个别病毒蛋白（EBNA-1和LMP1/2），但却大量表达BARTs miRNA，迄今研究发现EBV共编码22个BARTs miRNA前体（pre-miRNA），形成44个成熟的miRNA，故进一步研究BARTs miRNA的生物学功能有助于阐释鼻咽癌的发生发展机制。此外，鼻咽癌细胞产生的血浆miRNA性质相对稳定，检测具有简单、方便、可重复性的特点，具有较高的临床运用价值，有利于开发理想的鼻咽癌肿瘤标志物，用于早期诊断、疗效评估、预后判断及随访检测。 鼻咽癌预后相关肿瘤标志物除了EBV病毒相关基因，还包括其他分子标志物。2010年中南大学Feng等报道，通过对比鼻咽癌细胞系（CNE2）和放射抗拒的鼻咽癌细胞系（CNE2-IR) ，发现14-3-3σ、 Maspin、GRP78、Mn-SOD等可能作为潜在的预测鼻咽癌放射敏感性的肿瘤标记物。2011年由中山大学邵建永教授牵头进行的国际多中心回顾性研究报道，从209例鼻咽癌患者中检测出18个肿瘤分子标记物，包括LMP1、CD147、caveolin-1、phospho-P70S6等，通过支持向量机(SVM)的方法，提出鼻咽癌SVM预后分型，并进一步在1059 例鼻咽癌患者中进行了验证，发现这种分子病理分型能够预测患者的无瘤生存，且可能有助于鼻咽癌患者个体化疗策略的制定。2013年我院采用组织免疫组化方法分析了128首诊无远处转移鼻咽癌的COX-2、VEGF及EGFR的表达情况，发现COX-2、VEGF、EGFR的高表达是影响鼻咽癌患者的总生存、无瘤生存、无局部区域复发生存以及无远处转移生存的独立预后因素。 综上所述，对于鼻咽癌的早期诊断、疗效评估、预测预后及随访检测，分子生物标志物扮演着越来越重要的角色。一方面治疗前可通过检测鼻咽癌组织或外周血中预后相关肿瘤标志物，预测治疗后生存情况，有利于采取针对性治疗方案及指导个体化治疗，从而降低复发率和转移率。由于鼻咽癌患者外周血容易获取，检测简便，同时又便于治疗后随访监测，从而早期发现鼻咽癌复发或转移并及早给予相应干预措施，故外周血中肿瘤标志物的研究更具前景，是目前研究的热点。另一方面，针对鼻咽癌预后相关的肿瘤标志物，可以研发相应的靶点治疗药物，实施多靶点治疗方案，最大程度提高鼻咽癌患者的总生存率，给鼻咽癌患者带来真正福音。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
|
|
