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分子靶向治疗作为这个时代肿瘤诊治的风向标，无论是单克隆抗体还是小分子化合物，人们不断通过各种基因检测手段，探索能够预测疗效和改变预后的重要分子靶点，揭示各种基因之间的相关性，试图将药物从单靶点向多靶点转化。近年来在此方面开展了大量临床和基础研究并取得的一定成果，期待能够获得重要突破，让分子靶向治疗在诊治疗效方面获得进一步提升。 分子靶向治疗的皮肤毒性 然而，世界万物均具有双面型，分子靶向治疗亦不除外。近年来，随着靶向药物在临床上的应用逐渐增多，其毒性反应揭开了朦胧的面纱，特别是皮肤毒性反应最为常见，不仅影响了患者的生活质量（QOL），严重者甚至导致中止治疗，极大降低了药物的疗效和患者的预后。在2005年Shepherd教授主持的BR.21研究中，人们就已发现皮肤毒性的发生率高达76%，约14%患者因此被迫减量或中止治疗。随后2008年TRUST研究提示皮肤毒性反应可能是EGFR-TKI的疗效预测因素，但对患者的QOL产生了巨大影响。2010年日本研究者针对EGFR野生型患者进行了0705号试验，发现EGFR野生型患者应用厄洛替尼仍然有效，但皮肤毒性的发生率高达96%，在获得疗效的同时失去QOL，这样的效价比值得人们深思。随着人们对肿瘤诊治模式的转变，QOL已逐渐成为当代肿瘤学专家学者的关注重点，2011年美国纽约纪念史隆凯特林癌症中心牵头成立了全球知名的MASCC皮肤毒性管理协作组，由Mario教授担任组长，起初成员来自全球7个国家，包括皮肤病学、肿瘤姑息治疗，药理毒理学和生活质量评估等多个领域，目前已有100余位知名研究者参与其中。MASCC协作组的口号为：“当接受分子靶向治疗时，请关注你的皮肤、毛发和指甲。”他们在诊治疾病力求获得最佳疗效的同时，更注重人文医学理念的推广，将患者的QOL作为评估的重点，寻求在疗效和QOL之间找到最佳的契合点。MASCC协作组在经历了多年研究后，推出以NCI-CTCAE4.0为基础，以QOL、患者日常活动度（ADL）和自述的预后情况（PROs）为关注重点的分子靶向治疗相关皮肤毒性治疗指南，兼顾了生活质量与生存期，值得向临床推广。 基础研究 在基础研究方面，研究热点为皮肤毒性的发病机制，皮肤毒性作为是分子靶向治疗药物特别是EGFR-TKI，最常见的不良反应之一，约占50%～85%，常见临床表现为面部和躯干部的丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发增生等。虽很少危及生命，但可严重影响QOL，甚至中止治疗，目前发病机制尚不清楚，但多种学说从不同角度对皮疹的产生进行了探讨。 目前普遍认可的学说出自2006年《NatRev Cancer》杂志上来自美国LacoutureM教授的研究。他认为EGFR-TKI相关性皮疹的发病过程，首先在EGFR-TKI治疗前，基底层和基底上层EGFR磷酸化，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ki-67、周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p27）、角蛋白1（KRT1）和信号转导与转录激活子-3（STAT3）等正常表达，在接受治疗后表皮细胞中磷酸化EGFR被废除，MAPK表达下降，使EGFR调控的角质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1和STAT3上调。随后炎症细胞化学诱导物CXCLs和CCLs 在白细胞的参与下释放各种酶，引起组织坏死和细胞凋亡，最终导致角质细胞凋亡，血管膨胀，最终出现表皮层厚度下降，薄角质层缺乏原有的坚韧特点，提示分化异常。 此外，美国Emma教授等研究发现EGFR-TKI相关性皮疹的病理演变过程具有一定特异性，且与痤疮和EGFR-TKI引起的非皮疹样改变存在一定差异。痤疮早期表现为脂肪增生，脂类释放入毛囊，随后粉刺形成，痤疮病毒进行性生长，导致滤泡壁破裂，滤泡内容物释放，粉刺增长迅速，最终嗜中性粒细胞介入引起炎症。而EGFR-TKI引起的非皮疹样改变病理表现为早期损坏皮脂腺和滤泡上皮,进而因发育不全导致毛囊皮脂腺收缩，滤泡管内现多种毛球，随后引起毛发生长周期失常，角质层上皮分化变异。对于EGFR-TKI相关性皮疹与前两者的病理演变过程存在一定差异，首先早期表现为损坏皮脂腺和滤泡上皮，随后释放炎症介导的细胞因子，进而导致DC、T-cell、巨噬细胞涌入，最终使潜在的病毒增殖引起结构异常改变。 从临床表现上来看，皮疹的发展进程主要分为四个阶段：治疗后第0～1周，患者皮肤可出现红斑及水肿伴感觉障碍；第1～3周，出现丘疹脓疱样皮疹，局部破溃，可出现剧烈瘙痒，部分患者耐受性较差，严重者需药物减量或终止治疗。治疗后第3～5周，局部皮疹开始出现结痂，瘙痒和皮肤破溃症状略减轻，第5～8周出现局部红斑，导致毛细血管扩张症。 美国Roman教授等在2012年美国临床肿瘤学年会（ASCO）上针对皮疹出现的时间窗进行了一项研究报道，研究发现大多数患者继发于厄洛替尼的皮疹在2周内出现，峰值在3～5周，随后逐渐减退，如非必须，不应减量。出疹时间达10周的患者，OS较好，这提示我们治疗时间窗将在EGFR-TKI相关性皮疹的治疗中占有重要作用，有关GFR-TKI相关皮肤毒性反应的发病机制更加深入的研究值得人们关注。 临床诊治 在临床诊治方面，除了3年前提高的欧洲、美国等国家专业组织的共识推荐外，美国MASCC专家组组长Lacouture教授在2015年第20届NCCN会议上对靶向治疗药物相关皮肤毒性的治疗进行了最新总结。他认为最佳治疗策略是早期干预，这是预防癌症治疗皮肤副作用恶化的关键。预防性治疗可以减少患者皮肤损害或防止恶化，然而大多数临床医生仍然习惯在发生皮疹或其他皮肤毒性反应后才进行治疗，推荐患者开始靶向药物治疗后，皮肤毒性发生之前，应准备好能有效治疗任何可能皮肤毒性的药物，推荐EGFR抑制剂治疗患者使用外用类固醇、口服抗生素、保湿剂来治疗皮肤毒性。而对B-Raf抑制剂和抗血管生成药物造成的皮肤毒性，可在手足皮肤上涂抹含有尿素或水杨酸成分的保湿剂。 我国在2008年由王洁教授执笔推出了“EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则”，提出了加强医患沟通，用药前应告之可能出现的皮肤毒性反应，正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者信心等观点和注意事项，为临床提供了依据和参考。2014年由中华医学会呼吸病学会肺癌学组牵头编写了“晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）”，其中皮肤毒性作为组成部分也进行了详细讲解。 此外，中医药可能在分子靶向治疗相关皮肤毒性领域发挥一定作用。中医认为本病属于“中药毒”、“药毒疹”等疾病的范畴，发病机制是由于患者先天禀性不耐，遭受药毒内侵，导致风、热、湿毒率先滞于皮肤腠理所致。禀赋为血热之体，遭受药毒，则导致血热夹毒壅盛于肌肤，出现以红色斑疹为主的血热发疹证。禀赋为湿热之体，遭受药毒侵扰，则导致湿热夹毒壅滞肌肤，出现以红色斑疹及水疱为主的湿热发斑证。如中药毒深重，外发肌肤则发生斑、水疱、大疱，内侵脏腑则出现气营两燔证。后期症状减退，因热病伤阴耗气故表现出热盛伤阴证。例如目前报道的“三两三”疗法、“祛疹透邪”疗法等均取得了不错的疗效。 结语 总而言之，分子靶向药物相关皮肤毒性的预防和处理愈加受到人们关注，已成为临床医生常需向患者交代和处理的棘手问题。近几年开展的相关诊治手段逐渐趋于规范化、系统化、个体化，但国内鲜有影响力的大型临床研究，多数研究均发表在二级期刊，其中以中西医结合治疗颇多。如何整合国内医疗资源？如何将祖国医学与现代诊治理念有机结合？如何发挥中医药的诊疗优势？可能是国人在分子靶向治疗相关皮肤毒性反应领域研究的一个崭新突破点。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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