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自2005年美国FDA 批准索拉非尼用于晚期肾癌的靶向治疗以来，先后有七项靶向药物用于晚期肾癌的治疗，不断提高晚期肾癌的疗效。新的靶向药物不断涌现的同时，免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗重新回到晚期肾癌治疗的序列，继续推动晚期肾癌治疗前进。 晚期肾癌的治疗现状、进展及其展望 ———————————— | 盛锡楠 郭军 | | 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 |
晚期肾癌的靶向治疗现状 应该来说，晚期肾癌从2005 年索拉非尼用于晚期肾癌治疗，即进入靶向治疗时代，目前晚期肾癌NCCN 指南推荐七项靶向药物用于晚期肾癌的治疗，包括抗血管生成抑制剂（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼和贝伐珠单抗）和mTOR 抑制剂（依维莫司和替西罗莫司），显著提高疗效，最新RECORD-3 研究以及SWITCH 研究的总生存将近32 个月。在我国，已经批准索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司以及阿昔替尼共四种靶向药物用于晚期肾癌的治疗。 一线治疗 目前一线治疗仍以舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼以及贝伐珠单抗联合干扰素为主，中位PFS 时间可以达到8.4～11.1 个月，这些靶向药物主要适用于MSKCC 评分为低中危的患者，而替西罗莫司是mTOR 抑制剂，适用于预后评分为高危患者的一线治疗。对于如何选择这些药物，仅有一项头对头的临床研究COMPARZ 研究，证实培唑帕尼不劣于舒尼替尼，而不良反应以及生活质量要优于舒尼替尼，未见其他两两比较的临床研究。 国内晚期肾癌一线靶向药物主要有索拉非尼以及舒尼替尼，国内的临床研究显示两药中位PFS 分别为9 个月以及14 个月。来自北大肿瘤医院、北大医院以及复旦大学肿瘤医院三家共计845例晚期肾癌一线接受索拉非尼或舒尼替尼的回顾性数据显示两者无论中位无进展生存还是总生存，差异不大。 二线治疗 目前针对晚期肾癌TKI 治疗失败后的二线治疗具有1 类循证医学证据的药物分别为依维莫司及阿昔替尼，国际多中心临床研究分别为RECORD-1 研究以及AXIS 研究，获得的无进展生存为4.0 个月及6.7 个月。而两者国内注册临床研究L2101 研究以及AXIS 亚太研究获得的中位PFS分别为6.9 个月与6.5 月。另外TKI 药物互为序贯也是一项治疗选择，总体来说，无论序贯4～6.9 个月。 而针对细胞因子治疗失败后的二线治疗，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼以及阿昔替尼均为1 类证据推荐，中位PFS 可达5.6～11 个月。 三线治疗 对于晚期肾癌而言，尚无标准三线治疗，唯一一项涉及三线靶向治疗的临床研究为GOLD 研究，结果显示索拉非尼应用于一线舒尼替尼、二线依维莫司治疗失败的患者，可以获得3.6个月的中位PFS 时间以及11 个月的生存时间。而来自RE⁃CORD-1 研究的亚组分析显示，依维莫司应用于两项TKI 治疗失败后的三线治疗中位PFS 时间为4.0 个月。 晚期肾癌的治疗进展
METEOR 研究 METEOR 研究是卡博替尼与依维莫司对照用于既往接受过一、二线靶向治疗的晚期肾癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究，证实其与依维莫司对照能显著改善TKl 治疗失败后晚期肾癌的无进展生存，达到7.4 个月，客观有效率21% ，并获得生存延长趋势，这为TKl 制剂失败后的治疗提供了新的选择，特别是入组患者大部分为二线治疗，使得卡博替尼有可能成为晚期肾癌二线治疗继依维莫司、阿昔替尼后的第三个小分子靶向药物。相比于先前的两个药物依维莫司及阿昔替尼，晚期肾癌二线治疗的中位PFS 得到进一步延长，已经是目前晚期肾癌二线治疗Ⅲ期临床研究获得的最长无进展生存。 CheckMate025 研究 CheckMate025 研究是PD- 1单抗Nivolumab 与依维莫司对照，用于晚期肾癌TKl 治疗失败后的随机对照Ⅲ期临床研究，最终公布的结果与Nivolumab 先前的Ⅰ期、Ⅱ期研究结果类似，虽然无进展生存改善不明显，但生存优势明显。最终结果显示Nivolumab 单抗较依维莫司对照组显著改善晚期肾癌二线治疗的总生存，从原来的15～20 个月提高到25 个月，使得PD-1 单抗继黑色素瘤、肺癌之后第三个取得疗效的瘤种。该研究同时也意味着免疫治疗再次成为晚期肾癌的有效治疗手段，晚期肾癌的靶向治疗格局将被打破，PD-1 单抗为代表的免疫治疗将成为晚期肾癌的二三线治疗选择。 靶向药物联合研究 今年美国肿瘤年会发布了一项新型酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatinib）联合依维莫司治疗晚期肾癌Ⅱ期临床研究，其与单药乐伐替尼、单药依维莫司对照，结果显示联合治疗组中位无进展生存时间达到14.6 个月，中位总生存25.5 个月，显著优于对照组，为晚期肾癌二线治疗提供了新的选择。 非透明细胞癌的治疗 随着晚期肾癌，特别是透明细胞癌预后的改善，逐渐开始关注非透明细胞癌的治疗，2015 年美国ASCO 大会公布了一项依维莫司与舒尼替尼对照用于非透明细胞转移性肾癌的一线治疗（ASPEN 研究），结果显示舒尼替尼治疗组中位PFS 优于依维莫司，分别为8.3 个月与5.6 个月，这提示对于晚期非透明细胞癌治疗，现有靶向药物中，舒尼替尼可能更优。 晚期肾癌治疗的展望 应该来说晚期肾癌近十年治疗取得迅猛发展，使得患者的预后获得进一步的改善，为患者带来了更多的希望。预计随着METEOR 研究以及CheckMate025 研究的公开，卡博替尼以及NIVO 单抗有可能会获得美国FDA 批准用于晚期肾癌的治疗，加上现有已经获批的七项靶向药物，未来这些药物如何进行序贯，特别是如何与PD-1 单抗为代表的免疫治疗序贯，以及筛选出各自的预测生物标记物，将会更加重要。 |
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