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林根 博士，福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任医师、硕士生导师、副教授。福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员会主任委员等。 尊敬的各位同道，大家好！ 欢迎大家和我一起走进肿瘤医学论坛·友医说医频道，我是本期主持人林根医生，我来自福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科。 本期我们的特邀嘉宾有来自福建省肿瘤医院的李建成教授、湖南省肿瘤医院的杨农教授，欢迎两位肺癌青年专家的到来！ 李建成 教授、主任医师、博士后、福建医科大学硕士生导师，福建省肿瘤医院胸部放疗科主任，会食管癌专业委员会副主任委员等。 我国肺癌发病率和死亡率有逐年攀升的趋势，严重威胁到人民群众的生命健康。肺癌多在40岁以上发病，发病年龄高峰在60～79岁之间，因此，相当一部分患者为老年人。由于老年患者有其特殊的生理、社会心理特征，并且以往临床试验对入组患者的年龄有一定限制，因此，一些临床试验的研究结果是否适用于老年患者可能不能简单化，针对老年晚期肺癌患者的规范化及个体化诊疗仍存在许多不确定性和挑战性，今天我们就一起谈一谈“老年晚期肺癌患者的诊治”的一些话题。
杨农教授： 按照国际规定，65周岁以上的人即为老年人，而在1982年时国际组织将老年人界定在60周岁，老年是随着人类寿命的延长而逐渐界定的，目前认为是65周岁。
杨农教授： 肺癌的发病率随年龄的增加而增加，老年患者肺癌的发病率高于年轻人，且老年人群罹患的肺癌和年轻人有所区别，因为吸烟是导致肺癌最重要的危险因素，且该危险因素导致肺癌的风险随年龄增加而增加，因此，吸烟导致的肺癌在老年人群中更高，体现在肺癌的生物学行为便是鳞癌高于非鳞癌，EGFR敏感突变、ALK敏感突变较少，肿瘤异质性高，恶性程度高。
李建成教授： 以往我们对老年患者的研究不太重视，举一个例子来说：Davidoff AJ等分析了SEER数据库的资料，6325例老年LA-NSCLC病人，其中34%没有接受治疗。同期Wang等也分析了另一组数据，结果4635例老年LA-NSCLC病人，35%未接受治疗。 这些数据提醒我们，相当一部分老年肺癌病人未接受恰当治疗，其原因：①临床试验老年病人参加较少，数据有限，证据级别不高；②老年病人伴随疾病较多，抗肿瘤治疗耐受性较差，并发症多；③老年病人多种脏器功能下降，储备能力降低，放化疗风险增加；④病人自己的治疗意愿下降，而对于接受治疗的患者我们有时常不知如何更正确地选择治疗规范，这些例子都提示了我们以往对这方面的研究太不重视。近年来，有关老年NSCLC治疗的研究日益受到重视，但仍缺乏多中心临床随机对照研究。
杨农教授： 对于无驱动基因突变的老年晚期NSCLC，一线是否选用标准铂二联，我们还是用大数据说话。汇总11项覆盖2782例患者的随机对照临床研究，对比单药化疗，双药联合化疗方案可显著提高客观缓解率和总生存期，其中OS的HR为0.71，即可减少29%的死亡风险；但Meta分析也提示，双药联合也具有更高的3/4级血液学毒性，约超过单药的一倍以上。 2012年，一项在晚期年龄≥70岁的接受一线化疗的随机对照临床研究中，比较了铂二联方案与不含铂的单药细胞毒化疗方案，铂二联方案可降低36%的死亡风险。 我们尊重现有询证医学指南，对于PS 0～1分的老年肺癌患者，可选择双药化疗，目的是提高缓解率，如果在毒性耐受的情况下，高缓解率可带来体能的改善，降低化疗药物的毒性反应。但在标准治疗同时，应密切留意药物不良反应，将潜在风险降至最低。 李建成教授： 老年NSCLC治疗的研究虽缺乏多中心临床随机对照研究，但许多临床研究表明，单独年龄因素不是影响老年NSCLC患者手术、放疗及化疗的绝对禁忌症。但同时我们也应该承认对于临床研究老年人还是有老年人的特点，要有一定的特殊条件限制。目前诸多对老年非小细胞肺癌治疗的研究就存在不少问题。回顾性研究显示，老年（≥70岁）和年轻的非小细胞肺癌患者进行手术治疗时，总生存期没有一致性的差异。手术率的提高的确可以延长早期非小细胞肺癌老年患者（>66岁）的生存期。当对年龄小于70岁和大于70岁的患者的预后进行比较时，已发布的并发症和术后死亡率结果是不一致的。 因此，在临床实践中，应当在循证医学证据基础上充分考量患者的实际情况作出最佳综合治疗的方案。
杨农教授： 老年患者合并慢支肺气肿在我国北方城市和大量吸烟的患者中较为普遍，但对于合并慢支肺气肿的临床分期Ⅰ期非小细胞肺癌患者，我们仍需要让患者获得最大的获益，依据现有循证医学证据，Ⅰ期老年非小细胞肺癌患者，如体力评分及术前肺功能经过评估能耐受手术，应当在严谨的术前评估下，确保术后余肺足够肺功能的基础上，行根治性手术。对于术后辅助放化疗，患者年龄对NCCN指南决策并无影响，但不足的余肺功能将影响手术决策和术后辅助放化疗。
杨农教授： 对于无驱动基因突变的老年晚期NSCLC，一线是否选用标准铂二联，我们还是用大数据说话。汇总11项覆盖2782例患者的随机对照临床研究，对比单药化疗，双药联合化疗方案可显著提高客观缓解率和总生存期，其中OS的HR为0.71，即可减少29%的死亡风险；但Meta分析也提示，双药联合也具有更高的3/4级血液学毒性，约超过单药的一倍以上。 我们尊重现有循证医学指南，对于PS 0-1分的老年肺癌患者，可谨慎选择双药化疗，目的是提高缓解率，如果在毒性耐受的情况下，高缓解率可带来体能的改善，降低化疗药物的毒性反应。但在标准治疗同时，应密切留意药物不良反应，将潜在风险降至最低。
李建成教授： 目前针对老年肺癌的相关临床研究存在或多或少的问题。首先是主要研究终点指标的设定。一些临床研究的差异在一定程度上可能并不是真正反映了治疗模式的疗效区别，而是由于使用或未使用相对生存期造成的（考虑到老年患者的自然死亡率和自然生存期），临床试验的经典终点（如PFS或OS）在老年人群中可能并不合适。有时很难辨别死亡是否由疾病进展，毒性或共病性情况而引起。定义TTF为从随机化到由任何原因引起的治疗停止的时间段，这些停止治疗的原因包括疾病进展、治疗毒性、患者意愿或者死亡等等。从管理的观点看，TTF通常不作为有效的终点，因为它是受许多与效果无关因素影响的复合终点。然而，它可能可以反映更多实际的老年人的情况。 其次，SIOG推荐在老年患者中进行的试验应当评估QoL，功能状态及病人的独立性。老年人的筛选工具应当用于鉴别有风险的个体及治疗对认知功能或身体功能的影响。另外，对设计和将来试验的报道建议应包括对年龄相关数据的报道（计划前的分类分析）及对身体孱弱的老年患者的试验后研究。因此，在入组患者过程中，同样必须对老年患者分组时进行多维的评价以保证两组的可比性。如合并症用Charlson合并症评估（CCI），体能状态用日常活动情况（ADL），精神状态用Mini精神状态评估（MMSE），营养情况用Mini营养情况评估，抑郁情绪用老年抑郁评分（GDS-15）。只有这样的老年患者的临床研究结论才有可能令人信服。 第三，由于老年人常有一些伴发的老年病及年龄增加所导致的器官功能减退。故在老年非小细胞肺癌的治疗中，我们不仅要考虑其合并疾病，还要兼顾其一般状况、精神状态及营养情况等。因此我们还要强调最好的支持治疗，这一内容不仅要关注患者的身体状况，还要改善能提高QoL的因素。 影响老年癌症患者标准化疗应用的负面因素包括对毒性的惧怕及不期望的不良反应，应当采用支持性的措施来有效管理这些情况发生的可能性。在一项随机的非年龄选择性的针对老年NSCLC患者的研究中，展示了在标准的肿瘤治疗中加入早期姑息治疗在QoL及生存期方面的收益效果。为了防止血液毒性，可以考虑适当的调整化疗剂量或延期，尽管这可能对生存产生负面的影响。对65岁的患者推荐粒细胞刺激因子的预防性治疗，由化疗引起的贫血症在老年患者中也很常见。由于频繁的并发症如慢性阻塞性肺病或心脏病，贫血在老年肺癌患者中应引起重视，因其可降低患者对低血红蛋白水平的耐受性。因此需要治疗任何可能引起贫血的因素。对红细胞生成药物的推荐与一般患肺癌的人群相同。总之，应该在老年肺癌患者中尽快引进维持疗法。对营养不良、贫血及其他相关症状进行积极治疗可能会增加QoL及提高生存。这些都是老年非小细胞肺癌的临床研究中必须考虑到的因素。 老友相聚的时间总是过的特别快，本期肿瘤医学论坛·友医说医到这里就接近尾声了，希望本次节目能给各位同道在制定老年肺癌患者的治疗决策时带来一些参考和启示，再次感谢各位嘉宾的精彩阐述，感谢各位同道的聆听，让我们期待下期节目再会！ |
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