【原】谢晓冬：泌尿生殖系肿瘤研究进展

 时光飞逝，转眼间2015年已离我们渐行渐远。还曾记得诺贝尔颁奖典礼上屠呦呦教授灿烂的笑容，还曾记得奥巴马总统“国情咨询”中对精准医学的全面阐释，还曾记得抗击埃博拉战线上医护工作者刚毅的眼神，还曾记得二胎政策全面放开后民众的喜悦……在2015这个充满惊喜、感恩，医疗科技飞速发展的年度，人们对泌尿生殖系肿瘤的研究也逐渐深入，多项重要研究成果的临床应用将为患者带来生存获益。2015年初，据国际权威期刊《CA CANCER J CLIN》统计显示：泌尿生殖系肿瘤是美国男性最常见的恶性肿瘤之一，总发病率约占全部肿瘤38%。《中国肿瘤登记年报》统计显示：我国属于男性泌尿生殖系肿瘤的低发国家，但近年来发病率和死亡率均呈现明显上升趋势，防控形势异常严峻。在2015ASCO及AUA等重要学术年会上，从肿瘤基础、新药研发、临床转化等多个方面展示了众多研究的最新成果，现将部分重要成果予以概述，供广大医务人员借鉴和参考。

——谢晓冬

泌尿生殖系肿瘤研究进展盘点

| 谢晓冬 |  

| 沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心 |

肾癌

免疫治疗开启肿瘤诊治新时代

        免疫治疗已成为2015的时代主题，免疫新药Nivolumab在ASCO年会上博得众彩。Nivolumab是一种完全人类IgG4程序性凋亡因子（PD-1）免疫位点抑制剂抗体，能够复原T细胞免疫活性，并在Ⅰ期试验中显示对转移性肾细胞癌（mRCC）具有较好的客观疗效。多项国际重要会议（ASCO/ESMO/ASCO-GI）均对Nivolumab进行了全方位报道。既往美国Motzer教授研究发现Nivolumab的抗肿瘤活性显著且具有较长的客观有效率，应用不同剂量对疾病无进展生存期（PFS）无影响。同时美国Hammers教授报告了Nivolumab联合Ipilimumab治疗mRCC的Ⅰ期研究结果，Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4），CTLA-4可能对人体免疫系统产生影响，削弱其杀死癌细胞的能力。研究结果显示Nivolumab联合Ipilimumab具有较好的耐受性和显著的抗肿瘤活性，客观有效率可达43%~48%。在2015欧洲癌症大会上公布了比较Nivolumab与依维莫司用于治疗晚期肾癌TKl治疗失败后患者疗效的Ⅲ期临床研究（CheckMate025研究），该研究是Nivolumab用于晚期肾癌治疗的首个Ⅲ期临床研究，结果显示Nivolumab较依维莫司对照组显著改善晚期肾癌二线治疗的总生存期（从15~20个月升至25个月），这意味着晚期肾癌的靶向治疗格局将被打破，免疫治疗可能成为晚期肾癌的二、三线治疗选择。基于上述研究结果，美国FDA于2015年11月23日正式批准Nivolumab用于既往接受过抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌，对新药Nivolumab全方位的探秘使我们掌握了肾癌诊疗的最前沿数据，看到了患者抗击病魔的新希望。

肾癌

靶向治疗百花齐放、延续传奇

        在2015ASCO年会上报道了目前最大的转移性非透明细胞肾癌一线治疗的Ⅱ期随机对照研究（ASPEN研究）相关数据，研究显示：在一线治疗中，与依维莫司相比，舒尼替尼可显著改善患者的中位PFS，但高危及嫌色细胞癌患者仍可从依维莫司中获益。该研究共纳入108 例合格受试者，包括：66%乳头状肾细胞癌、15%嫌色细胞癌及19%未分类癌。将患者随机分入依维莫司组（n=57）和舒尼替尼组（n=51），主要研究终点为PFS。结果显示两组患者的中位PFS 分别为5.6个月和8.3个月（P=0.16），中位OS分别为13.2个月和31.5个月（P=0.6），PFS和OS均未见统计学差异。亚组分析显示，在低危、中危患者中，舒尼替尼疗效优于依维莫司，但对于高危患者及嫌色细胞癌患者，一线依维莫司治疗疗效优于舒尼替尼。该研究结果对于转移性非透明细胞肾癌患者应用靶向药物的选择具有临床指导意义。

        此外，在2015ASCO GU会上，ECOG E2805试验结果表明：无论舒尼替尼还是索拉非尼作为辅助治疗时都未能减少局部晚期肾细胞癌（RCC）的复发。该试验共入组1943例晚期肾细胞癌患者，他们被随机分为舒尼替尼组、索拉非尼组和安慰剂组。所有患者根据肿瘤的大小和分期，以及淋巴结状态均有较高的复发风险。舒尼替尼组和索拉非尼组平均复发时间均为5.6年，安慰剂对照组为5.7年。舒尼替尼组、索拉菲尼组和安慰剂组5年总生存率分别为76.9%，、80.7%，和78.7%，三组间无明显统计学差异。ECOG E2805试验的阴性结果提示在辅助治疗时先进的靶向药物未能给患者带来生存获益，如何在疾病早期对其进行有效的抑制，还需更多新药、新方法来进行干预。

前列腺癌

CTC检测指导临床，是否化疗扔在热议

        在既往研究中，雄激素受体V7（AR-V7）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）已被证明对恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙去势治疗存在原发耐药。在2015AUA年会上，来自美国新奥尔良的Liu等报告了一种新的检测血液中AR-V7 的方法，与从循环肿瘤细胞CTC中检测AR-V7 相比，这种从全血中提取RNA，然后用RT-PCR的方法检测AR-V7，敏感性明显提高。研究者同时验证了AR-V7阳性与对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药成明显正相关。在2015ASCO GU年会上，研究者发现循环肿瘤细胞中的AR-V7并未显著影响mCRPC行紫杉醇化疗的疗效。该研究共纳入37例合格受试者，其中17例为AR-V7阳性。研究结果表明AR-V7的状态似乎并没有影响患者对紫杉烷治疗的疗效，AR-V7阳性或者阴性结果均类似，研究者认为AR-V7状态与紫杉类药物耐药不相关。

        此外，多西他赛为基础的化疗是治疗mCRPC的有效方案之一，化疗前预测疗效一直是困扰临床医生的问题。来自德国Pfister在2015AUA年会上报告了循环游离 DNA浓度预测CRPC化疗疗效的研究，共纳入59例CRPC患者，在化疗前提取了血液中游离DNA，结果显示化疗前游离DNA浓度55.03 ng/ml是判断化疗疗效的阈值，超过此阈值化疗疗效明显下降；单因素和多因素分析显示化疗前游离DNA浓度是OS的独立预测因素。在随后召开的2015ASCO年会上，STAMPEDE研究结果的公布加强了早期化疗在转移性前列腺癌治疗中的地位。其结果显示去势联合多西他赛化疗可使新诊断未接受内分泌治疗的转移性前列腺癌患者总体生存获益。既往E3805-CHAARTED 研究已发现去势联合早期化疗可使激素敏感性前列腺癌患者生存延长13.6 个月，高肿瘤负荷前列腺癌患者的生存获益更多，但GETUG-15研究则未能显示联合早期化疗具有生存优势。与这两项研究相比，STAMPEDE研究具有大样本优势，中位随访时间达42个月。随着STAMPEDE研究结果的报道，针对转移性前列腺癌患者早期是否联合化疗的争议趋于明朗，但仍需大量研究对上述结论加以证实。

结语

        综上所述，随着我国男性泌尿生殖系肿瘤发病率不断提升，人们对泌尿生殖系肿瘤愈加关注。为了更好的规范化和系统化诊治泌尿生殖系肿瘤，2015年初由《肿瘤医学论坛》创办了泌尿生殖系肿瘤专栏，在短短1年时间，使广大医学同仁了解掌握了更多前沿知识，在此向贵刊及各位参与专家学者深表感谢！此外，2015年在膀胱癌、睾丸癌等泌尿生殖系肿瘤的手术、放疗方面也取得了一定进展，由于篇幅原因未能详尽阐述，敬请谅解！2016我们继续分享！

来源：肿瘤医学论坛