【原】华蟾素制剂在不可切除胃癌治疗中的生存数据评价

肿瘤医学论坛 2022-06-16 发布于广东

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根治性手术是目前唯一可能治愈胃癌的方法，当部分局部晚期和转移性胃癌失去手术机会的时候，也就意味着失去了治愈的机会，因此，不可切除胃癌的治疗目标只能是改善生存，治疗手段以全身化疗为主。然而，目前化疗治疗晚期胃癌的疗效并不理想，主流化疗方案大约仅有1年左右的中位生存期，即使Her2阳性患者增加曲妥珠单抗治疗后也只能延长生存期至13~16个月，而这部分病人大约只占胃癌患者的10%左右。因此，如何更好的提高晚期胃癌患者的生存状态便成为肿瘤治疗和研究领域重要的课题之一，包括中医药在内的各种治疗手段能否进一步延长生存，需要不断探索。华蟾素是中华大蟾蜍皮（干蟾皮）经加工制成的水溶性制剂，基础研究显示华蟾素中的活性成分对MKN45胃癌细胞的生长有抑制作用，临床研究也显示华蟾素制剂具有一定的抗肿瘤有效性（ORR）。本文就华蟾素联合化疗的生存研究、老年患者的生存研究、不能耐受化疗患者的生存研究、华蟾素维持治疗的生存研究各个方面做一介绍。

华蟾素联合化疗的生存研究

在CNKI文献数据库查阅了2000~2016年发表的相关研究文献，排除重复以及研究质量低下的文献后，我们汇总了具有生存指标终点的8项研究，见表1、表2：

表中可见，8项研究中，有4项非随机对照研究，2项随机方式不明确，1项随机对照研究，还有1项单臂研究，生存指标包括存活率、中位生存期和中位无进展生存期（PFS）。在早期的三项研究中，仅有静态的存活率数据，结果比较一致，其中二项没有统计学差异，一项没有报告P值，2012年帅云方等将该三项研究的1年存活率做了Meta分析，结果RR=1.28，95%CI（0.69，2.36），P=0.43，没有统计学差异，见图1。

2014年，焦良波等又将该三项研究的6个月和2年的存活率做了进一步的Meta分析，结果分别为RR=1.23，P=0.51和RR=2.24，P=0.21，依然没有达到统计学差异，因此，在存活率数据上，无论6个月、1年还是2年，增加华蟾素都没有显示更好的结果。但在之后的一些生存分析中，出现了不同的结果，在3项中位生存期的对照研究中，有2项有统计学意义，1项没有统计学差异，中位生存期大约在8.0~11.5个月范围，另一项单臂研究的中位生存期为10.2个月，与对照研究相符。2项包含中位PFS的对照研究，仅有一项提供了P值，结果有统计学意义，该2项华蟾素联合化疗研究的PFS数据分别为7.2个月和7.9个月。异质性的结果使得华蟾素联合化疗到底能否延长生存，尚不能确认，值得进一步进行多中心、大样本的临床研究。不过从总体绝对数值来看，治疗组都几乎好于对照组，华蟾素联合化疗在改善不可切除胃癌生存方面有潜在的作用。

老年患者的生存研究

2013年报道的一项研究显示在60岁以上的老年不可切除胃癌患者（n=80，治疗组/对照组：42/38）中，在减量FOLFOX6的基础上联合华蟾素制剂的中位生存期可达14个月，相比对照组单纯化疗的12个月有统计学意义（P<0.05），生存曲线见图2，同时，这项研究两组结果皆比其他包含各年龄段的患者人群生存期更长一些，分析原因，我们发现，该项研究入组人群中，III期患者多达71例，而IV期仅9例，所以整个研究的总体生存水平要高于其他研究的结果。

然而在另一项全部为IV期患者的老年人群研究中，治疗组（单药卡培他滨联合华蟾素制剂口服）的生存期仅6.02（±2.68）个月，不但与对照组（单纯卡培他滨口服）的5.75（±2.67）个月无统计学差异（P=0.592），而且整个研究的生存水平较低，这项研究共入组148例（治疗组62例，对照组86例），平均年龄>70岁。从两项研究的结果看，整体的预后情况还是和肿瘤生物学特征（如分期）密切相关，同样不可切除的胃癌，局部晚期（III期）和有远处转移（IV期）患者的生存状态存在明显的差异，而增加华蟾素制剂能否改善生存，也可能和患者的体力状态、化疗强度以及制剂的剂型、用法、用量、用药时限等因素有关，具体到哪一个人群会受益于华蟾素制剂，我们还需要有更多的研究去揭示，只有选择好合适的病人，在合适的时机采用合适的药物，才能真正做到所谓的精准治疗，提高疗效。

不能耐受化疗患者的生存研究

在不可切除胃癌中，还有部分患者由于PS评分较差而不能接受标准的化疗，这部分患者预后将会更差，国外有报道晚期胃癌如果单纯支持治疗仅3~4个月的生存期。2004年我国的一项研究[石璐]针对这部分患者，在常规支持联合中医辨证施治的基础上，增加华蟾素注射液静脉输注，观察其生存时间，结果相对于对照组6.9个月的中位生存期，使用华蟾素后可以达到9.5个月，延长了2.6个月中位生存时间，具有统计学意义（P<0.05），可以说，无论是对照组还是治疗组，这项研究的生存数据还是相当惊人的，可能与入组人群不单纯为IV患者（29例），还包括III期患者（22例）、术后复发患者（21例）有关。

华蟾素维持治疗的生存研究

在晚期患者中，维持治疗是近年来兴起的一种常用的治疗策略，相比于持续治疗，维持治疗具有更少的毒性，而相比于“化疗假期”（即停止化疗），又能保持一定的疗效，其目的是在尽量减少毒性的基础上保持最低疗效（即肿瘤稳定或者不进展），是“带瘤生存”理念的最好体现。2009年高立超等研究了华蟾素制剂作为维持治疗用药在晚期胃癌中的生存获益情况，研究设计见图3，终点指标设定为从随机分组开始至疾病进展的无进展生存期（PFS），结果显示华蟾素组的PFS为6.2个月，观察组为5.5个月（P=0.001），具有统计学差异。该研究提示，对于足疗程的一线化疗达到疾病控制（CR，PR，SD）后，如果患者无法继续耐受化疗，采用华蟾素制剂进行维持治疗是一种较好的选择，相对于单纯观察可以获得更长的无进展生存时间；而对于那些一线化疗后PS评分尚可，能继续耐受化疗的患者，采用单药氟尿嘧啶类口服化疗药物维持还是华蟾素制剂维持，目前尚无对照研究可以定论。在本项研究中，研究者还探索了肿瘤组织中拓扑异构酶II（TopoII）蛋白表达水平与PFS之间的相关性，结果发现TopoII蛋白高表达组的患者，华蟾素维持的PFS和观察组有统计学差异（6.4月：4.8月，P=0.001），因此可以看出华蟾素维持治疗生存获益的潜在预测因子，值得进一步研究。